首次人类临床试验评估阿尔茨海默病基因治疗

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员启动了一项人类首次第一阶段临床试验，以评估基因疗法的安全性和有效性，该疗法将一种关键蛋白质输送到阿尔茨海默病(AD)或轻度认知障碍(MCI)患者的大脑中，轻度认知障碍通常先于全面痴呆症。

加州大学圣地亚哥分校2月18日消息

这种蛋白质被称为脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，简称BDNF)，是在大脑和中枢神经系统中发现的生长因子家族中的一员，它支持现有神经元的生存，并促进新神经元和突触的生长和分化。BDNF在AD易变性的大脑区域尤为重要。

在之前发表的研究中，首席研究员、神经科学教授、加州大学圣地亚哥分校医学院（UC San Diego School of Medicine）转化神经科学研究所主任Mark Tuszynski和他的同事描述了在动物模型中脑细胞退化和死亡的预防和逆转。

Tuszynski说：“我们发现，将BDNF输送到阿尔茨海默病最早受影响的大脑部位——内嗅皮层和海马体——能够逆转连接的丧失，并防止持续的细胞退化。在老年大鼠、老年猴子和淀粉样蛋白小鼠身上都观察到了这些益处。”

Mark Tuszynski

淀粉样蛋白小鼠通过基因工程遗传了编码淀粉样前体蛋白的基因突变，结果在大脑中形成淀粉样斑块——错误折叠蛋白的聚集物，这被认为是AD的标志性特征。

BDNF通常在整个生命过程中产生于内嗅皮层，内嗅皮层是大脑中一个重要的记忆中心，也是AD的影响通常以短期记忆丧失的形式首先出现的地方之一。AD患者BDNF水平下降。

但是BDNF并不容易使用。它是一个大分子，不能通过血脑屏障。因此，研究人员将使用基因疗法，将一种无害的腺相关病毒(AAV2)修饰为携带BDNF基因，并直接注射到大脑的目标区域，研究人员希望这将促进附近细胞中治疗性BDNF的产生。

加州大学圣地亚哥分校医学院

由于自由循环的脑源性神经营养因子会导致不良反应，例如癫痫发作，注射过程受到精确控制，以避免暴露在周围退化的神经元中。

这项为期3年的临床试验将招募12名AD或MCI患者接受AAV2-BDNF治疗，另外12人作为同期对照。

这是首次对AAV2-BDNF在人类中的安全性和有效性进行评估。此前在2001年至2012年进行的一项基因治疗试验中，使用了AAV2和另一种名为神经生长因子(NGF)的蛋白质，发现参与者大脑中的生长增强、轴突萌发和功能标志物激活。

“AD的BDNF基因治疗试验代表了较早期NGF试验的进步，”Tuszynski说，“对于AD中退化的神经回路而言，BDNF是一种比NGF更有效的生长因子。此外，释放BDNF的新方法将更有效地将其释放并分布到内嗅皮层和海马体。”

尽管投入了数十亿美元的研究和几十年的努力，目前只有两种对症治疗AD的药物。这种神经紊乱折磨着超过500万美国人，是美国第六大死亡原因，目前还没有治愈或批准的方法来减缓或停止这种神经紊乱的进展。

许多临床试验正在进行中，以评估药物治疗。Tuszynski说，基因疗法于1980年首次亮相，并已在多种疾病和状况上进行了测试，它代表了一种不同的治疗方法，需要对疾病进行新的思考和新的治疗尝试。

Tuszynski说：“我们希望在其他疾病的基因治疗最近取得成功的基础上继续发展，包括在治疗婴儿先天性肌无力(脊髓性肌萎缩)和失明(Leber遗传性视神经病变，一种视网膜色素变性)方面取得突破性成功。”

“与目前正在开发的其他AD疗法不同，BDNF基因疗法具有重建脑回路、减缓细胞损失和刺激细胞功能的潜力。我们期待着观察这项新研究在AD和MCI患者中的效果。”

参考来源

Source：University of California San Diego Health

First-in-human clinical trial to assess gene therapy for Alzheimer's disease

https://medicalxpress.com/news/2021-02-first-in-human-clinical-trial-gene-therapy.html