【综述】大动脉炎肺动脉受累的临床特点及研究进展
作者：林劲楷 张婷 彭敏 施举红
单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内科；中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 林劲楷, 张婷, 彭敏, 等. 大动脉炎肺动脉受累的临床特点及研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2021,44 (01): 54-59. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200316-00349
摘要
大动脉炎（Takayasu′s arteritis, TA）肺动脉受累（pulmonary artery involvement, PAI）有别于主动脉系统受累的大动脉炎，其临床症状、受累血管及预后与传统的大动脉炎有较大差异。近年来，有关单纯肺动脉受累的大动脉炎（isolated PAI）或以肺动脉受累为首发表现的大动脉炎的报道逐渐增多，然而由于临床经验不足以及诊断标准的局限，大动脉炎肺动脉受累的漏诊和误诊率仍然较高，应引起更多重视。本文对以肺动脉受累为主要表现的大动脉炎的临床特点及研究进展进行总结，综述如下。
正文
大动脉炎（Takayasu′s arteritis）是一类慢性、多发性、非特异性的血管炎症，主要累及主动脉及其重要分支。最常累及主动脉弓及其分支血管（锁骨下动脉、颈总动脉），其次为降主动脉、腹主动脉、肾动脉等，偶见于冠状动脉、椎动脉等次级分支。炎症累及的血管可出现管腔狭窄和闭塞，引起相应供血部位的缺血性表现。少数患者可出现动脉扩张和动脉瘤［1］。大动脉炎的人群患病率约为0.9~40/100万［2, 3］，多发于40岁以下女性，其发病机制仍不明确，目前认为遗传、环境、微生物等多因素参与了自身免疫反应的启动，诱导T细胞和巨噬细胞攻击血管壁，引发血管炎症［3］。
大动脉炎肺动脉受累（TA-pulmonary artery involvement，TA-PAI）指肺动脉出现大动脉炎的相应表现。1940年首次有文献报道肺动脉受累的大动脉炎病例。1975年Lupi等［4］的回顾性研究提出，50%的大动脉炎患者存在肺动脉受累。后续研究结果显示，TA-PAI在大动脉炎患者中并不罕见，且TA-PAI可独立于主动脉受累单独发生。TA-PAI与单纯主动脉受累的大动脉炎临床表现差异较大，其主要累及呼吸系统，症状不特异。同时，临床医生对TA-PAI认识不足，导致相当一部分TA-PAI患者被漏诊或误诊。对于已确诊大动脉炎的患者，医生通常更关注主动脉受累情况及治疗反应，忽视肺动脉的异常，对病情的评估不全面。对TA-PAI的认识欠缺和重视不足，致使部分患者错过最佳治疗时机，进展为肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PAH），极大地影响患者的生活质量和预后。因此，加强对TA-PAI的认识有重要临床意义。 1.肺动脉受累是大动脉炎的重要表现形式：TA-PAI的系统性研究始于1975年，Lupi等［4］回顾性分析了22例大动脉炎患者的血管受累情况，通过右心导管肺动脉造影确认其中11例存在肺动脉受累。在此之前，普遍认为大动脉炎是局限于主动脉系统的疾病。对大动脉炎的回顾性研究结果表明，PAI在大动脉炎中的发生率为5.7%~36.7%［5, 6, 7, 8］，而大动脉炎死亡患者的尸检数据显示，PAI发生率可达20%~83%［9, 10, 11］。相反，在以大动脉炎流行病学、活动度及影像学表现等为研究对象的文献中，PAI发生率低于20%［12, 13］；众多大动脉炎研究未将肺动脉作为受累血管纳入研究或未进行肺部血管检查［14, 15, 16］。这一现象提示临床对TA-PAI实际发生率的低估。 TA-PAI的临床表现不同于传统大动脉炎，以呼吸系统症状为主，包括憋喘/呼吸困难（68%~83%），咯血（20%~57%），胸痛（17%~48%），咳嗽（20%~54%）；全身症状如发热（10%~22%）等相对较少［7, 8, 17, 18, 19］。实验室检查数据表明，相较于健康对照，TA-PAI患者的炎性指标，如ESR和C反应蛋白升高显著，与大动脉炎一致。与无肺动脉受累的大动脉炎相比，TA-PAI患者的主动脉受累表现发生率较低，如高血压（48% vs. 77%，P<0.001）、跛行（20% vs. 40%，P=0.003）等［8］，缺乏特征性的大动脉炎表现可能是导致TA-PAI漏诊的原因之一。TA-PAI的PAH比例显著高于没有肺动脉受累的大动脉炎患者［4, 7, 8, 18, 20］，是两组患者的重要差别。TA-PAI的流行病学表现接近大动脉炎，患者多为女性（89.1%），平均发病年龄为34.6岁，亚洲人多见（65%）［17］。 影像学表现是TA-PAI的主要确诊手段。早期检查方法以肺血管灌注显像、肺动脉造影为主，目前多以肺动脉计算机断层扫描造影（CTPA）和核磁共振血管造影等手段显示肺动脉的具体受累情况，能谱CT、FDG-PET/CT等新型检查方法也已投入应用［15, 21］。影像学上，肺动脉受累形式以狭窄（53%~100%）、阻塞（40%~61%）多见，少数表现为肺动脉扩张或肺动脉瘤。双侧肺动脉受累多于单侧受累，右肺血管受累明显多于左侧，以右上肺动脉受累最为常见［4, 8, 22］。除肺部血管表现外，PAI还可出现肺部间接征象，包括肺梗死、肺纹理稀疏、胸膜下网格-线状影等肺缺血损伤后修复的表现，以及胸膜增厚、胸腔积液等胸膜受累的表现［22, 23, 24］。并非所有PAI患者都会表现出肺实质的损伤，但特征性肺实质病变表现，如反复出现的游走性胸膜下楔形影，可能是诊断TA-PAI的重要线索，提示临床医师需考虑TA-PAI的可能性，并进行相关的检查和评估［22］。 2.肺动脉受累可以是TA的首发或唯一表现：通常认为，确诊PAI首先应确认主动脉系统的受累，肺动脉单独受累（isolated pulmonary artery involvement, isoPAI）的大动脉炎不符合广泛使用的大动脉炎1990ACR分类标准［25］和改良的Ishikawa诊断标准［26, 27］。然而，目前已有众多病例报道指出，PAI可作为大动脉炎的首发表现或唯一表现。 1986年Hayashi等［28］首次报道了2例因呼吸系统症状就诊而诊断为慢性肺动脉栓塞症的女性患者，初诊时均未见其余血管异常；分别于5及13年后出现颈动脉、锁骨下动脉狭窄表现，最终诊断为大动脉炎，提示PAI可作为大动脉炎的首发表现。1998年Brugiere等［29］报道了1例双侧肺动脉干狭窄的年轻女性，患者初诊为慢性肺血栓栓塞症，主动脉造影未见异常，应用抗凝治疗无效，后因大咯血死亡。尸检提示右侧肺动脉完全阻塞伴管壁增厚，肺动脉病理符合典型大动脉炎表现，而大体及镜下均未见主动脉系统异常。患者最终诊断为TA-isoPAI。该例病理结果表明，isoPAI可作为大动脉炎唯一表现。 回顾性研究结果显示，isoPAI在TA-PAI中的发生率为24%~51%［6, 17, 22］。根据已发表的15篇文献报道的23例isoPAI资料，将其临床特点简要总结如下（表1）［28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42］。本病以女性居多（20/23，87.0%），平均发病年龄为38岁。有首发症状记录的19例患者均存在呼吸系统症状，以呼吸困难（52.6%）和胸痛（36.8%）最常见。71.4%（15/21）患者出现炎性指标（ESR或CRP）升高。有肺动脉压记录的15例患者中（右心导管11例，超声心动图4例），13例出现PAH。肺动脉受累分布上，右侧肺动脉受累多于左侧，其中右肺动脉干受累（69.6%）高于左肺动脉干（34.8%，P=0.038），双侧肺动脉干同时受累比例为30.4%。损伤类型以狭窄（78.3%）、阻塞（52.2%）多见，管壁改变（13%）较少，这可能与检测手段有关，同时也给临床上与肺栓塞等肺血管病变的鉴别增加了困难。 表1 肺动脉单独受累的大动脉炎（isoPAI）与累及肺动脉的大动脉炎（TA-PAI）特征比较（例）
将23例isoPAI病例报道数据与He等［8］对于128例主动脉（含分支）及肺动脉同时受累的TA-PAI的研究结果进行比较（表1），isoPAI在发病年龄与性别比例方面与TA-PAI无明显差异，两组的呼吸系统症状发生率相似，均以呼吸困难为最常见表现。isoPAI的ESR升高较TA-PAI更多见（61.9% vs. 30.5%，P=0.007）。受累肺动脉分布上，isoPAI双侧肺动脉主干受累比例更高，左、右肺动脉干受累比例均较TA-PAI更高。导致这种差异的部分原因可能源于影像学的敏感性差异，目前对isoPAI的诊断依赖于最典型的肺动脉影像学表现，提示存在部分相对远端肺动脉受累的患者被遗漏的可能。而在肺动脉损伤类型等方面，两组均以狭窄、闭塞为主要表现形式。上述结果显示isoPAI与TA-PAI具有类似的人口学特点、呼吸系统表现和影像学特点，也更加支持“isoPAI是大动脉炎的一种表现形式，而不是另一种疾病”的观点。同时，部分以isoPAI起病的病例在随访数年后出现主动脉系统受累的临床或影像学表现［28, 31, 41］，提示isoPAI可能是部分大动脉炎患者的首发表现。要证实这一观点，未来需要对isoPAI患者长期和大量的随访。至于为何部分大动脉炎只累及或首先累及肺动脉，则需要更多病理学证据以及包括基因组学在内的发病机制研究来进一步阐明。 3.PAH是大动脉炎肺动脉受累的晚期表现：PAH是肺动脉压超过一定的临界值导致的异常生理病理状态，2015年ESC规定：PAH金标准为静息状态下右心导管检测肺动脉平均压≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）［43］；近期研究结果显示，肺动脉平均压在20~25 mmHg已是预后不良的独立危险因素［44］。肺动脉高压患者典型临床表现为劳力性呼吸困难和乏力，晚期表现为右心功能衰竭。 肺动脉高压是TA-PAI的常见并发症，45%~63%的TA-PAI患者合并PAH［7, 8, 18, 19, 20, 22］，TA不伴PAI者很少出现PAH［17, 18］。TA-PAI患者中，合并PAH者相比未出现PAH者，临床症状更重，预后更差，表现为：（1）呼吸系统症状更重，以呼吸困难最为显著（88%~95% vs. 41%~44%）；（2）从发病到确诊的时间明显延长（60个月 vs. 8个月，P<0.001）；（3）N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）升高更明显（922 vs. 50.1 pg/ml，P<0.001），心功能NYHA分级为Ⅲ/Ⅳ级患者更多（60% vs. 10%，P<0.001），右心受累多见；（4）双侧肺动脉受累更多见（36%~85% vs. 4%~35%）；（5）病死率更高（19/79 vs. 2/49，P=0.003），死因多为右心衰竭［8, 18, 19］。目前认为，肺动脉高压是肺动脉受累的晚期表现，已出现PAH的TA-PAI治疗效果和预后不佳［17］。由于TA-PAI的临床隐匿性强，许多患者在确诊TA-PAI时已出现肺动脉高压。因此，加强对早期PAI的认识，做到早期发现，早期治疗，对改善患者预后有重要意义。 肺动脉高压不是TA-PAI的特异表现，特发性肺动脉高压IPAH、各类结缔组织病CTD、左心心脏病LHD、肺部疾病或缺氧、肺血管阻塞等均可引起肺动脉高压［43］。超声心动图、CT检查、实验室检查和心导管检查可协助鉴别引起肺动脉高压的原因。 4.肺动脉受累临床误诊/漏诊率高及原因分析：近年来的研究发现TA-PAI的误诊率高达50%~80%［7, 22］。众多案例提示isoPAI误诊为慢性肺动脉栓塞极为常见［28, 29, 30, 33, 45］。此外，PAI还可被误诊为肺结核［7, 22］、肺炎［31］等。TA-PAI常需要与慢性肺栓塞进行鉴别。慢性肺栓塞（chronic pulmonary embolism, CPE）首发症状不典型，仅有3.8%患者会出现急性肺栓塞症状［46］。CT影像学表现有助于二者的鉴别。二者均有血管管腔狭窄和阻塞。CPE的肺动脉管壁增厚来自栓塞造成的堵塞，增强CT无增强影像；通常可在管腔内发现血栓或栓子，管壁内偶可见栓塞物质。TA-PAI的增强CT影像可出现管壁增强，无法找到血栓或栓子，管壁内不会出现栓塞物质［47］。 TA-PAI临床误诊/漏诊的重要原因之一是患者临床症状不典型。以PAI为首发/主要表现的TA患者常因突出的呼吸系统症状就诊，呼吸困难、咳嗽和咯血出现频率高，典型主动脉缺血症状可不出现、不明显或出现较晚［8, 22, 48］，诊断时易遗漏。部分存在早期主动脉系统受累（如颈动脉、锁骨下动脉）的患者可能在未出现临床缺血症状的时候已经出现局部血管杂音，临床的警觉结合细致的体格检查有助于发现更多的早期TA患者。当怀疑TA患者同时伴有肺动脉受累时，应进行常规的右心导管检查和CTPA辅助诊断。 TA-PAI肺血管影像学表现不突出是临床误诊/漏诊的另一原因。肺动脉系统作为低压力血管，其动脉壁较主动脉壁明显较薄，因而早期肺动脉壁增厚的直接征象远较主动脉管壁增厚少见且不易发现，而出现典型的肺动脉“鼠尾样”狭窄闭塞时，往往已合并肺动脉高压进入晚期阶段。近年来MRI、PET/CT等技术已越来越多地应用于TA的影像学诊断，对主动脉受累的诊断敏感性有所提高，且有助于病情活动度的评估和治疗随诊［49, 50］。PET/CT可以在主动脉出现结构改变之前发现异常［51］，但对肺动脉病变的敏感性仍不尽如人意［52］。能谱CT等影像学新技术有望在肺动脉病变的早期发现起积极作用［21］。另外已有学者提出，肺部非血管影像学改变对PAI有提示作用，肺梗死和肺实变可作为PAI的早期影像学表现［22, 24, 53］。2019年Yang等［22］对51例PAI患者回顾性分析发现，肺动脉受累影像的早期表现并不仅仅局于血管，肺实质损伤在82%的PAI患者中出现，是血管受累后的继发表现，包括胸膜下楔形影（26%）、结节（49%）、不规则线状影（51%）。通过对TA-PAI早期非血管影像学的辨识和更敏感的肺血管影像学检查，TA-PAI的确诊时间有望缩短。 此外，大动脉炎现有的诊断标准对以肺动脉受累为主要表现的TA的诊断造成巨大困难。目前大动脉炎的诊断标准多采用1990ACR分类标准［1, 25］，符合6项标准中的3项即可确诊；亦有部分学者以1996年改良版Ishikawa标准作为大动脉炎的诊断依据［26, 27］，符合2项主要标准或1项主要标准+2项次要标准可确诊（表2）。可以看出，1990ACR标准以主动脉及分支受累表现作为诊断依据，未包括肺动脉受累的项目。isoPAI患者无法满足ACR标准，而以PAI为首发或主要表现的TA患者，也可能因为主动脉受累的证据不足而被排除在诊断之外。Ishikawa标准的不同之一是在次要标准中补充了“肺动脉损伤”项目，对TA-PAI的重视程度较高。TA-PAI作为主要症状且合并主动脉系统受累的患者可依据此标准确诊，但isoPAI仍被排除在外。正是由于TA-PAI临床表现的特殊性，若呆板地套用大动脉炎现有诊断标准，将导致TA-PAI临床诊断的困难和对发病率的低估。探索针对TA-PAI的新的诊断标准迫在眉睫。 表2 1990年ACR大动脉炎诊断标准与1996年Ishikawa改良版诊断标准对比 综上所述，TA-PAI并不少见，是大动脉炎的重要表现形式，肺动脉受累导致呼吸系统症状可以是大动脉炎首发或唯一的临床表现，TA-PAI合并肺动脉高压比例较无PAI的TA明显升高，是影响预后的重要因素。近年来，随着对TA-PAI的认识加深，诊断率有所上升。以北京协和医院为例，20年间PAI在大动脉炎患者中的确诊率由0逐年上升至10.2%［22］。然而，由于TA-PAI临床表现的不特异性、影像学检查的不敏感性以及现有大动脉炎诊断标准的局限性，许多TA-PAI患者未能得到早期诊断及治疗。本文通过对现有病例报道、回归性研究进行分析，对TA-PAI的临床表现，特别是isoPAI的特点进行总结，TA-PAI临床漏诊/误诊的原因进行探讨，希望提高临床医师对TA-PAI的重视，也期待对TA-PAI的临床、影像、治疗及发病机制的高质量研究涌现，以加深对这类特殊形式大动脉炎的认识。
参考文献（略）
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