主任提问：粒缺发热，选择什么抗菌药物？

前言

72 岁女性，确诊右肺腺癌 IV 期，入院予培美曲塞 + 顺铂第 3 个周期化疗。化疗后第 3 天无发热，查血常规 WBC 3.0 * 109/L，中性粒细胞绝对值（N）2.35 * 109/L，CRP 12 mg/L，予粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 升白治疗。
第 4 天上午腹泻 3 次为黄稀便，无腹痛，急查大便常规正常。中午出现发热伴畏寒，体温 39.1 ℃，无咳嗽、咳痰与胸闷。
查体：神清，心肺听诊无异常，腹部体征无异常，皮肤粘膜无红肿破溃。
急查血常规 WBC 1.2 * 109/L，N% 0.45 * 109/L，CRP 30 mg/L，PCT < 0.1 μg/L，已送双侧双瓶血培养。
一线住院医生前来请示抗菌治疗方案。

讨论

师者，传道授业解惑也，通过一问一答的讨论形式，循证医学证据与临床实践经验相结合，进行答疑解惑，从而提升诊治水平与临床思维能力。
本文将主要用问答方式介绍粒缺发热的相关知识。
Q：患者目前发热伴白细胞明显降低，能否诊断粒缺伴发热？
答（A）：可以诊断粒缺伴发热（febrile neutropenia，FN），粒缺伴发热的定义 [1]：
粒缺：指外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）＜ 0.5 * 109/L，或预计 48 h 后 ANC ＜ 0.5 * 109/L；严重粒缺指 ANC ＜ 0.1 * 109/L。
发热：指单次口腔温度 ≥ 38.3 ℃（腋温 ≥ 38.0 ℃），或口腔温度 ≥ 38.0 ℃（腋温 ≥ 37.7 ℃）持续超过 1 h。
Q：根据美国国立癌症研究所常见不良事件分级标准（NCI-CTCAE），本病例中性粒细胞减少为第几级？
化疗导致中性粒细胞减少的谷值通常出现在化疗后 7 ～ 14 天。根据 NCI-CTCAE 5.0 标准，ANC ＜ 0.5 * 109/L 为第 4 级 [2]，是危及生命需要紧急治疗的不良事件。
Q：粒缺伴发热是否需要使用抗菌药物？
接受 1 个疗程以上化疗的肿瘤患者粒缺发热发生率为 41%，粒缺发热会导致住院时间延长、化疗延迟、化疗减量、住院费用增加。严重感染如未及时处理，会快速进展至感染性休克和多器官功能衰竭，相关死亡率高达 10% 左右 [3]。所以，粒缺伴发热是应用抗菌药物的指征 [1]。
Q：建议用什么抗生素？
住院医生答：病人除了发热一般情况尚可，感觉用头孢呋新或头孢曲松就行了。
点评：选择头孢呋新或头孢曲松不合理。
化疗不但可导致骨骼抑制，还可导致皮肤粘膜屏障受损，粒缺发热感染细菌入侵的有三大路径，分别是粘膜、口腔与皮肤。细菌突破屏障后，由于中性粒细胞缺乏而未能早期识别与清除，导致细菌在人体内大量繁殖与播散引发感染 [4]。
在危险分层（表 1）和耐药危险因素评估后，尽快使用抗菌药物初始经验性治疗，而不必等待微生物学的结果，其原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌，如铜绿假单胞菌，同时必须考虑本区域、本院及本科室感染的流行病学覆盖耐药菌，直至获得准确的病原学结果。选择恰当的经验性抗菌药物治疗具有重要临床意义。接受不恰当的初始经验性抗菌药物治疗可导致感染相关病死率增高 [1]。
表 1  中性粒细胞缺乏伴发热患者的危险分层
因此，制定合理的经验性抗菌药物治疗方案至关重要。应选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性和安全性良好的广谱抗菌药物。
本病例合并有腹泻，属于高危患者，高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性杆菌的广谱抗菌药物 [1]。
抗铜绿假单胞菌抗菌素主要有以下几大类：

  • 喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星（莫西沙星无抗假单胞菌活性）；

  • β-内酰胺类：头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、比阿培南等；

  • 氨基糖苷类：阿米卡星（丁胺卡那）等。

一、二代头孢（包括头孢呋新）与三代头孢中的头孢曲松均无抗铜绿假单胞菌活性，所以上述建议方案不合理。
中国指南 [1] 与 IDSA 指南 [5] 均提出需要在治疗前对患者按一定标准进行高、低危程度的评估，然后进行分层治疗，低危患者推荐门诊给予口服经验性抗生素治疗，高危患者必须立即住院经验性静脉抗感染治疗，根据危险分层、耐药危险因素、当地病原菌和耐药流行病学数据及临床表现复杂性对患者进行个体化评估抗菌药物升阶梯和降阶梯策略的适应证及经验性抗菌药物选择的建议见表 2[1]。
表 2  粒缺伴发热患者升阶梯和降阶梯策略的适应证与经验性抗菌药物选择的建议
本患者 > 60 岁，有腹泻疑似合并肠炎，按指南要求予降阶梯策略，可选择碳青霉烯类，予美罗培南抗菌治疗。选择头孢呋新或头孢曲松显然不合理。
Q：何时考虑覆盖阳性球菌？
根据中国粒缺发热抗菌药物临床应用指南 [1]：
Q：何时考虑覆盖真菌？
粒缺发热患者经抗菌治疗后菌群失调，此时易合并真菌感染。无真菌感染史的患者，粒缺发热的前 7 天真菌感染可能性不大 [4]。所以一般情况下，粒缺发热初始经验性抗菌治疗不必覆盖真菌。
经合适的抗菌治疗 4 ~ 7 天后仍有发热，或有真菌感染的临床表现、影像学或实验室证据，如胸部 CT 晕症空洞、外周血或肺泡灌洗液 GM（+）等情况，则应抗真菌治疗，可使用米卡芬净或伏立康唑等抗真菌治疗。
Q：抗菌疗程要多久？
对于不明原因发热的粒缺患者抗菌药物经验性治疗后若 ANC ≥ 0.5 * 109/L、稳定退热 48 h，可考虑停用抗菌药物；若 ANC 持续 ＜ 0.5 * 109/L，抗菌药物可用至退热 7 d 后停药。
微生物学证实及临床证实的感染治疗疗程取决于特定的微生物和感染部位，详见表 3[1]。
表 3 中性粒细胞缺乏伴发热患者微生物证实及临床证实的感染治疗疗程

后记

综上分析，本患者应使用降阶梯方案，覆盖铜绿假单胞菌，暂无指征需要覆盖G+ 球菌与真菌，予美罗培南经验性抗菌，并升白对症支持等治疗后，体温很快恢复正常，白细胞计数回升到正常范围，血培养（-），一周后患者开开心心的出院了，我们也很开心。

总结

  1. 肿瘤化疗后粒缺发热较为常见，口温 ≥ 38.3℃ 伴 ANC ＜ 0.5 * 109/L 可诊断粒缺伴发热；

  2. 高危患者经验性抗菌治疗强调必须覆盖铜绿假单胞菌，疑有导管相关感染、皮肤软组织感染等情况者则应覆盖阳性球菌，如金葡菌等；

  3. 经合适的抗菌治疗 4 ~ 7 天后仍有发热或病情恶化，应考虑抗真菌治疗；

  4. 经验性抗菌治疗之前应完善微生物标本采集，力求目标性窄谱抗菌治疗；

  5. 粒缺发热应早期诊断治疗，否则可能快速进展至感染性休克和多器官功能衰竭，死亡率较高。

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责编：飞腾
投稿：446870063@qq.com
参考文献：

1. 中华医学会血液学分会; 中国医师协会血液科医师分会; 中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020 年版）. Chin Guidel Clin Appl Antibact Drugs Agranulocytosis Fever 2020 2020;41:969-978 AB. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.12.001.

2. 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会; 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会; 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识 (2019 年版). Consens Clin Diagn Treat Prev Chemother--Duced Neutropenia China 2019 Ed 2019;46:876–82. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2019.17.913.

3. Weycker D, Barron R, Kartashov A, Legg J, Lyman GH. Incidence, treatment, and consequences of chemotherapy-induced febrile neutropenia in the inpatient and outpatient settings. J Oncol Pharm Pract Off Publ Int Soc Oncol Pharm Pract 2014;20:190–8. doi: 10.1177/1078155213492450.

4. Southwick FS. Infectious diseases: a clinical short course., Third edition. New York: McGraw-Hill Education/Medical; 2014.

5. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 2011;52:e56-93. doi: 10.1093/cid/cir073.

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