死亡率最高达90%！凶险的双胎输血综合征，该如何应对？
作者：胡电 古航
所在单位：第二军医大学附属长征医院妇产科 第二军医大学附属长海医院妇产科
双胎输血综合征(twin-twin transfusion syndrome，TTTS）由Herlitz 1941年首先发现并提出，是单绒毛膜双羊膜囊双胎(mono chorionic diamniotic twin，MCDA)特有的严重并发症。双胎妊娠中约有20%为单绒毛膜双胎，而单绒毛膜双胎中，TTTS的发生率约为10%～15%[1]。根据该病的发病过程可分为急性和慢性两种，临床以慢性多见，若不予治疗，则死亡率可高达80%～90%[2]，并且存活儿中出现神经系统后遗症的风险极大。
一、病因和病理生理
此病确切的病因目前尚未完全明确，其发生机制十分复杂，很多学者致力于此研究，胎盘间血管交通支的存在是双胎输血的解剖学基础。
单绒毛膜双胎中胎盘的血管吻合是普遍存在的，90%以上的单绒毛膜双胎胎盘有1条以上的吻合血管，吻合方式分为3种：
（1）动脉-动脉吻合(arterio-arterio anastomoses，A-A吻合)；
（2）动脉-静脉吻合(arterio-venous anastomoses，A-V吻合)；
（3）静脉-静脉吻合(veno-venous anastomoses，V-V吻合)。吻合的血管可位于胎盘浅层或深层，相互吻合，相互代偿，保持两胎儿间血液循环的平衡。
A-A和V-V吻合多位于绒毛膜板的表层，血流是双向的，血流方向取决于两侧循环的压力差。75%单绒毛膜双胎的胎盘存在A-A吻合，5%的单绒毛膜双胎胎盘存在V-V吻合。而A-V吻合多位于深层，为从动脉到静脉的单向血流。A-A吻合在维持两个胎儿间血流的平衡中起重要作用，A-A吻合可以代偿由A-V吻合引起的双胎间的血流不平衡。
体外研究发现，交通支的数量、种类和大小是保持单绒毛膜双胎血流动力学稳定的关键因素。TTTS主要发生在存在单向A-V吻合但缺少双向A-A吻合的单绒毛膜双羊膜囊双胎中，这就造成两胎儿的循环不平衡[3]。双胎之间血容量不平衡是TTTS的重要特征，也是一系列病理生理改变的关键。
循环失衡使供血儿(donor)心脏泵血除要满足自身需要外，还要担负向受血儿(recipient)输血，逐渐地处于低血容量，低血容量导致肾脏的灌注减少而出现少尿及羊水过少，晚期还会出现贫血、胎儿生长受限，严重者可致胎儿被羊膜包裹贴附于宫壁一侧，形成“贴附儿”（stuck twin），故TTTS又称贴附儿综合征。供血儿由于自身血供严重不足，极易造成心、脑损害以及弥漫性肾小管萎缩和肾脏发育不良，病情往往较受血儿重，容易胎死宫内。
受血儿则相反，体内血量和液体负荷过重，代偿性尿量生成增加，因此受血儿常能见到膀胱充盈、羊水过多，此为诊断TTTS的重要依据。由于血容量过多导致心脏的负荷增加，受血儿表现出不同程度的红细胞增多症、心室肥厚、高血压、房室瓣关闭不全、心瓣膜返流、心功能不全，甚至出现胎儿水肿、胸腔积液、腹水、心包积液、心力衰竭等[4]。
TTTS的发展过程十分复杂，既有解剖，也有内分泌介质和血管活性物质的因素。故该病的发病机制可能不仅仅是简单的血管交通时的血流不平衡造成，极有可能是多种因素相互作用的结果。
脑损害是TTTS存活儿常见的并发症，其发生率较非TTTS双胎儿显著增高。当一胎宫内死亡后，另一胎儿可向死亡胎儿扩张的血管急性输血，造成低血压和脑缺血。产前脑损害也可发生于双胎均存活儿，原因不明，可能与受血儿血液淤滞、供血儿极度贫血有关。供血儿可发生脑积水、胼胝体坏死、孔洞脑、脑室周围白质软化症、脑萎缩；受血儿可发生脑实质出血、脑室扩张、弥散性出血。脑损害在TTTS存活儿的发生率可高达18%，造成患儿残疾或智力发育障碍。因此，对TTTS孕妇必须告之存活儿有中枢神经损害的可能，新生儿要进行神经系统检查并密切随访。
二、TTTS的预测
目前的研究发现，以下3项指标对于预测TTTS的发生有一定的价值[5-7]。
（一）增厚的颈部透明带(nuchal translucency，NT)
对单绒毛膜双胎的研究显示，如果NT差异超过20%或≥0.6 mm，预测TTTS的敏感度为55%～66%，特异性度80%～92%[8]。
（二）胎儿间隔膜皱褶
单绒毛膜双羊膜囊双胎在15～17周时可检测到胎儿间羊膜折叠，预测TTTS的敏感度为43%，特异度为98%。
（三）胎盘A-A吻合的缺乏
未检测到胎盘A-A吻合者，61%最终发展为TTTS，而检测到A-A吻合者，仅15%发展为TTTS。
三、TTTS的诊断
目前广泛采用Quintero等[9]提出的TTTS诊断标准如下，需同时符合以下3条：
（1）单绒毛膜双羊膜囊双胎(同性别，单胎盘，有一薄层分隔膜)，妊娠早期可见1个孕囊中有2个胚芽，妊娠早期和妊娠中期可见胎盘与羊膜分隔之间的关系呈“T”型；
（2）羊水量的差异，受血儿羊水过多(20周前羊水最大垂直暗区≥8 cm，20周后≥10 cm)；
（3）供血儿羊水过少(羊水最大垂直暗区≤2 cm)。
TTTS尤其需要与严重的选择性胎儿生长受限鉴别。生长受限的胎儿可能合并羊水过少及脐血流舒张期血流异常，但另一个胎儿羊水量多在正常范围；两胎儿估测体重的差异≥25%，其中95%小胎儿的估测体重小于相应孕周的第10百分位；早孕期超声检查，顶臀长差异≥10 mm，16周腹围差异≥16 mm；心脏超声心动图检查，发育优势胎儿的心脏前、后负荷正常；明确诊断需在出生后。
过去TTTS的诊断常主要依靠新生儿的体重差异、血红蛋白差异等，目前超声诊断已成为诊断的金标准，而很少考虑体重和血红蛋白差异。因为这些在产前很难做到，且胎儿生长发育不平衡并不是TTTS特有的，在非TTTS中也会出现胎儿生长发育不平衡。
彩色多普勒超声可以诊断是否存在胎盘血管吻合。对于诊断大的A-A吻合，A-V吻合已取得了很显著的进展。表浅A-A的交通有75%～85%可以用彩色多普勒测出，对于A-V间的交通就要难一些。通过荧光内镜检查胎盘血管吻合的新方法，较传统方法更准确。对于尝试在产前定量诊断胎盘的血管吻合，到目前为止还不成熟。超声是产前诊断的惟一依据，当怀疑而又未达到诊断标准时，应至少每周1次的持续复查B超，尽早地确立诊断就能为治疗赢得时间。一旦诊断为单绒毛膜双胎，即应密切监测，超声检查的间隔时间尚无定论。有学者提出，对于单绒毛膜双胎在16周后应该每2周作1次检查[10]，直至分娩，以便及早发现羊水量不平衡、胎儿生长不平衡等TTTS的早期征象以及多普勒的改变等[11]。在没有治疗条件的医疗单位，应转诊上级医疗中心诊治。用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）来帮助诊断TTTS可以清楚地看到大脑及泌尿系统的病理情况。
四、TTTS的分期
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Quintero分期
1999年Quintero等[9]根据TTTS的超声检查情况将TTTS分成Ⅰ～Ⅴ期，作为相互交流的统一标准。
Ⅰ期：超声下可显示供血儿的膀胱。
Ⅱ期：超声下未见供血儿的膀胱。
Ⅲ期：多普勒超声发现血流异常(定义为至少下列情况之一)：脐动脉舒张末期血流缺失或反流，静脉导管血流缺失或反流，脐静脉出现波动性血流。
Ⅳ期：出现胎儿水肿的征象。
Ⅴ期：出现至少1个胎儿死亡。
此分期系统描述了未经治疗的TTTS理论上的进程，使得各个研究机构关于TTTS的治疗结果可以进行比较，能作为进行临床干预的指征，帮助监测疾病的发展，得到广泛应用。
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TTTS胎儿心功能评估中的方法及临床应用
但是一些学者对Quintero的分期系统提出质疑，认为它对TTTS病情的分期采用的是以羊水量、脐血流及胎儿水肿等为指标的分期，虽在TTTS临床诊治中有重要作用，但对预测TTTS的发展速度、预后并没有指导价值，而且也没有描述心血管方面的变化[12]。
近年来研究提示，胎儿心功能随TTTS病情发展出现相应改变，其心功能改变贯穿于整个TTTS病程，对TTTS预后转归有重要影响，而宫内治疗后胎儿的心功能变化也对其预后有重要评估价值。故有学者提出，应在TTTS诊断分期系统中加入心功能指标[13-15]，这已渐成为趋势。
胎儿心功能评估以超声心动图为主要手段，参数包括心室的肥大、收缩和舒张功能障碍、二尖瓣和三尖瓣返流、Tei指数评估心室功能等，而羊水或脐血中一些血管活性物质的变化可能对TTTS疾病过程中胎儿心脏结构与功能的研究有启示作用。
针对胎儿心功能的改变，提出了费城儿童医院评分（CHOP）[16]评级系统，而有学者进一步结合Quintero分期及受血胎儿心功能状态提出了将Quintero Ⅲ期细分为A、B、C 3期，即Cincinnati分期。胎儿心功能评级的引入，对TTTS病例在选择治疗方案、判断手术预后及新生儿生存质量等方面有一定的指导意义。也有把A-A吻合的情况加入到每个Quintero分期中，因为A-A吻合可以独立于Quintero分期，较好地预测围产儿的存活情况。胎儿心功能尤其是受血胎儿的心功能变化，与TTTS病情进展密切相关，结合胎儿心功能和传统Quintero分期去评估病情及选择治疗方案，可能是今后TTTS的诊治方向。有待于有更合理的分级系统。
五、TTTS的治疗
由于TTTS的病因和病理生理机制还不十分清楚，所以影响到更有效的治疗方法的发展。目前治疗TTTS的方案主要有胎儿镜激光电凝术、羊水减量术、羊膜造口术和选择性减胎术。
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胎儿镜激光电凝术
目前国际上公认孕26周前胎儿镜激光电凝术(fetoscopic laser photocoagulation，FLP)是最为有效的治疗方法，1990年由美国Julian De lia等[17]率先报道，在国外已逐渐成为治疗TTTS的重要方法。
手术通常在局部麻醉或全身麻醉下进行，在超声监护下，胎儿镜(直径2.0～3.3 mm)经腹进入羊水过多的胎儿羊膜腔，在直视下找到胎盘血管交通支，通过钇铝石榴石晶体Nd：YAG或者二极管激光纤维，凝固这些血管。手术结束时同时进行羊水减量(500～1000 ml)，至羊水池深度降到4～6 cm。
手术治疗包括选择性和非选择性。
选择性治疗：
选择性的胎儿镜下激光凝结胎盘血管交通支术(selective fetoscopic laser photocoagulation，SFLP），即不完全阻断胎盘间可见的所有吻合血管，只选择性地阻塞认为与TTTS最相关的吻合支，从而最大限度地减少胎盘功能不良的发生几率，此技术的胎儿存活率明显高于非选择性，可达62.0%～88.9%。且以后发生神经系统损害者前者达24%，后者仅为4%[18]。
非选择性治疗：
是指将所有可见的穿过胎盘间的血管都凝固，目前在许多国家仍广泛应用，报道的存活率为53%～63%。这种非选择性激光治疗破坏了所有通过双胎间胎膜的血管，有可能凝结到不引起TTTS的血管，导致急性胎盘功能不良而发生供血儿死亡。
目前，选择性血管电凝术已成为评价胎儿镜治疗水平的标准。但由于胎儿、脐带、隔膜位置等均影响操作，不易判断某些跨膜血管是否为吻合血管，故实际多为选择性与非选择性血管电凝术同时进行。
FLP适合任何阶段的TTTS，手术指征一般为Quintero分期Ⅱ～Ⅳ期，且孕周＜26周的TTTS患者。尤其是QuinteroⅢ、Ⅳ期更显示其优势，疗效较保守观察及羊水减量更好，因为Ⅲ期及以上者，采用保守治疗几乎无效[19]。故建议FLP为Ⅳ 期TTTS病例的首选治疗方案。除非FLP治疗失败，或在围手术期超声检查或磁共振成像发现胎儿有脑部病变时，才选择减胎术。为达到较好的治疗效果，手术时机的选择尤为重要，16～26孕周为最佳手术时机[20]。
胎儿镜下选择性激光电凝治疗历史不长，但技术进展很快。目前已研制出可屈胎儿镜，治疗前壁胎盘的TTTS已无困难。
虽然激光血管电凝术对早期TTTS的治疗亦是肯定的，但对早期TTTS(QuinteroⅠ～Ⅱ期)的治疗方案仍有争议，尤其是Ⅰ期[21]，缺乏与保守观察、羊水减量或隔膜造孔等方案疗效的比较。早期TTTS病例对羊水减量或保守治疗的反应不一，病情可出现自然缓解、保持稳定或迅速进展等几种情况，以Quintero分期难以解释，有待进一步的临床证据。并发症有胎膜早破、早产、胎盘早剥、TTTS的复发、双胎贫血-红细胞增多序列征(twin anemia polycythemia sequence，TAPS)，假性羊膜束带综合征、选择性生长受限、胎死宫内等并发症。激光电凝与连续性羊水减量相比，可以提高围产儿的生存率，而且存活儿中较少有大脑损伤(比值比分别为2.00和0.24)。 FLP需要专业的技术和足够的器械，也需要很长的学习期。FLP手术成功率还与病例的选择、术前仔细评估、术后严密观察以及对手术并发症的认识和管理有关。TTTS孕妇的良好的妊娠结局还与适时终止妊娠有关。
术后应监测有无胎儿死亡、复发、胎儿贫血或红细胞增多、感染等的出现，应在16、24、36、48 h行超声检查，动态监测胎心率和脐血流、大脑中动脉血流、静脉导管血流等血流状况。每周系统超声检查1次，主要观察指标为双胎的生长发育、羊水量、膀胱的充盈程度、血流情况等，尤其是受血儿的心脏和水肿缓解情况等。每2周1次动态随访胎儿的生长发育，描记生长发育的曲线图。以便及时对病情作出评估，制定下一步治疗方案，这对于保障母儿的安全是非常重要的。
近年来有学者认为[22]，TTTS病情进展及治疗效果与胎儿心功能状态有关，可能是引起早期TTTS预后不同的原因，使用超声心动图评估TTTS心功能有助于指导选择治疗方案。部分Quintero分期Ⅰ～Ⅱ期的受血胎儿已出现心功能改变，采用保守观察或羊水减量难以阻止病情进展，对出现心功能改变的早期TTTS病例施行激光治疗有助于改善其预后。
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连续多次的羊水减量术
多次羊水减量最早用于TTTS治疗，但目前已不再是治疗TTTS的最佳选择。它操作简单、仪器设备简单便宜，容易普及，对未掌握胎儿镜技术者以此法为宜。
羊水减量治疗机理尚不完全清楚，虽不能中断双胎之间的输血，但减量后可能是排出过多的羊水降低了胎膜早破和早产的危险，或减轻了胎盘和脐带所受压力，使胎盘血管床的流体静脉压下降，改善了脐带和子宫的血流，达到延长妊娠的目的。
其方法是羊膜腔穿刺(常用18号穿刺针)从羊水过多的羊膜腔放出部分羊水，以恢复两羊膜腔中羊水量比例的平衡，一般减至最大暗区4～6 cm，单次放羊水量为1～7 L。可反复多次抽羊水，每周1～2次。
反复羊水减量至少能使其中一个胎儿的存活率达到50%～60%，但另一方面，存活儿严重并发症的发生率高达20%～35%，包括严重的脑损害[23]。
羊水减量的疗效取决于羊膜腔穿刺次数和羊水复长的速度。一般来说，TTTS发生的孕周越小，羊穿后羊水过多复发越快，效果越差。
羊水减量的不足之处在于此方法并没有处理胎盘的血管吻合，仅为对症治疗，容易再发生羊水过多，隔日至1～2周后羊水过多复现，通常需要多次穿刺。
该方法适用于妊娠26周后明确诊断的TTTS患者。孕26周后出现TTTS，胎儿存活机会大，经羊水减量适当延长孕周，效果较好[24]。
在没有施行FLP治疗的条件时，羊水减量依然是有效的治疗方法。至于I期TTTS的治疗，采用最多的仍然是期待治疗(78%)，羊水减量和FLP则各占11%，各种治疗方法的效果评定仍需大量随机对照的研究。
羊水减量的手术并发症为8%，次数越多并发症机会越大，手术操作有引起早产、感染、胎膜早破、胎盘早剥等的风险，不能防止因一胎儿死亡引致另一胎儿大脑损伤。
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羊膜造口术
最初George R Saade于1995年报道在行羊膜腔穿刺时无意中将双胎羊膜隔膜穿破，追踪结果却发现两胎儿的羊水量及生长逐渐转为正常，后来此方法也作为TTTS的治疗方法之一。其方法为在超声引导下采用20-22号腰穿针刺破双胎之间的隔膜，使两羊膜囊中的羊水流动达到平衡，从而缓解 TTTS所致的双胎羊水过少-羊水过多序列。其理论依据是，单羊膜双胎不发生TTTS。相对于羊水减量术，它只需一次操作，故更容易被接受。但有作者对此持反对观点，通过测定TTTS两羊膜腔内压力发现，尽管二者羊水量差异显著，但压力相等。羊膜隔穿刺后两侧压力并无改变，两个胎儿血循环未受影响，相反脐带缠绕机会增加，故多已不用。
因此，又有经过改进的胎儿镜下羊膜中隔微型穿孔术(fetoscopie microseptostomy)，在胎儿镜下应用激光穿出5个左右极小的孔洞，即使胎儿细小的手指也无法穿过，一方面达到“单羊膜囊”的目的，另一方面又避免了胎儿脐带缠绕的发生[25]。目前羊膜中隔微型穿孔术多与SFLP、羊水减量术，这3种操作在1次胎儿镜手术中同时进行。
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选择性减胎术
主要针对双胎之一有严重的宫内不良状况或结构畸形的胎儿，此时采用挽救双胎的治疗措施反而无益，因为病危儿极有可能胎死宫内，进而导致另一胎儿死亡或发生脑损害。结扎病危儿脐带可拯救另一胎儿生命并防止发生神经系统损伤。
选择性灭胎术包括在胎儿镜或B超引导下采用射频消融、激光电凝、双极电凝、结扎等方法进行脐带凝结。这几种不同的操作方法的存活率，射频消融为86%，双极电凝为82%，激光电凝为72%，脐带结扎为70%[26]。选择性毁胎术的风险与手术操作有关，且涉及到医学伦理问题。 近年来，TTTS的诊断和治疗取得很大进展，但TTTS确切的病因和病理生理学机制不甚明了，仍缺少有效的方法早期预测TTTS的发生，更合理的分级系统应用前景尚待探讨。对于Quintero Ⅰ期的治疗策略和如何提高异常吻合血管的发现率，从而提高手术的成功率等问题尚需更多的临床研究。国内应提高对TTTS的认识和重视程度，并成立相关机构进行更深入地研究。
综上所述，TTTS是一种发生在单绒毛膜双胎的严重并发症，围产儿死亡率极高，早期产前诊断及有效处理，是改善妊娠结局的关键。