NSCLC患者病成了“林妹妹” 帕博利珠单抗仍是救命良药
程序性细胞死亡1（PD-1）及程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂的出现，彻底颠覆了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。但是，一部分比林妹妹还要弱柳扶风的NSCLC患者，帕博利珠单抗有效性和安全性仍是未知。2020年9月，英国学者发表在《Lancet Respir Med》的一项单臂、2期试验，为我们揭晓了答案——帕博利珠单抗仍是PS2患者的救命良药。
在英国，帕博利珠单抗单药是肿瘤比例评分（TPS）≥50% NSCLC患者的一线治疗，TPS≥1% NSCLC患者的后线治疗。
帕博利珠单抗的获批，彻底颠覆了非小细胞肺癌的治疗格局。但是，以上获批所依据的研究，仅纳入了东部肿瘤协作组体力状态（PS）0～1的患者。检查点阻断药物用于NSCLC的全部随机和注册研究，也局限于PS良好（即，0～1）的患者。
然而，在实践中，有相当大比例的NSCLC患者为PS2。2018年英国国家肺癌审计年度报告中提到，NSCLC患者18%为PS2。这些患者可以走动，能够生活自理，约50%的时间可以下床，但不能进行任何工作。
对于这一为数不少的患者队列，检查点阻断有效性和安全性的数据非常有限，而按肿瘤比例评分（TPS）分层的结局，少到可以忽略不计。
2019年10月11日，提交论文手稿前，研究人员检索了PubMed中自建库起没有任何评估PS2的NSCLC患者使用检查点阻断剂结局，且无严格的PS归类的前瞻性研究。在论文手稿接受后，CheckMate 171试验结果发表；然而，该试验没纳入一线治疗的患者，仅纳入鳞状细胞肺癌患者，并且没有根据TPS评估结局。
对于这一治疗需求严重未被满足的群体，评估免疫检查点抑制剂治疗的风险-获益的数据，至关重要。
发表在《Lancet Respir Med》的本研究，评估了帕博利珠单抗在PS2 NSCLC患者中的安全性和有效性。
这是一项多中心、单臂、开放性、2期试验（PePS2），在英国10家医院进行。
严格属于PS2的NSCLC患者，每3周给药帕博利珠单抗200mg。本试验未设盲。根据TPS和治疗线数分层分析。
主要复合结局为：（1）持久临床效益（DCB），定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定且至少持续到18周第二次CT扫描时；（2）毒性，定义为任何时间发生导致治疗相关给药延迟或中止的不良事件。
所有接受帕博利珠单抗的患者都纳入了分析。除了报告主要复合结局、DCB和毒性发生率外，还使用基于模型的方法估计相关二元结局的发生率。
2017年1月4日～2018年2月13日，112名患者符合条件，研究纳入62人。对60名患者进行了主要复合结局评估。
中位年龄72岁（IQR 65～75）；33名（55%）为男性，27名（45%）为女性。
一线治疗患者（n=24）DCB的发生率为38%（95% CI 21～57），后线治疗患者（n=36）为36%（22～52）。
TPS小于1%（n=27）患者DCB为22%（11～41），TPS=1～49%（n=15）患者为47%（25～70），TPS≥50%（n=15）患者为53%（30～75）。基于模型的估计也显示DCB随TPS增加而增加。
28%（95% CI 19～41）的患者观察到毒性，60例中有11例（18%）给药延迟，6例（10%）停药。没有观察到5级治疗相关不良事件，也没有超进展导致早期死亡。最常见的3～4级不良事件为呼吸困难（n=9）、低钠血症（n=5）和厌食症（n=4）。
10例严重不良事件被认为与治疗相关，包括腹泻（n=3）和急性肾损伤、肾上腺功能不全、高胆红素血症、口腔黏膜炎、皮疹、尿路感染和呕吐（每个事件n=1）。
总之，PS2的NSCLC患者是一组治疗需求未得到满足的患者。PePS2试验表明，帕博利珠单抗可安全地应用于这些患者，且不会增加免疫相关或其他毒性的风险。有效性结局至少和PS0～1的患者一样好，这些数据将增加临床医生将帕博利珠单抗用于PS2 NSCLC患者的信心。
在纳入PS0～1患者的大型单臂研究KEYNOTE-001中，经治患者18%达到了客观缓解，中位PFS为3个月，中位OS为9.3个月。
当前研究中，经治PS2患者的有效性结局与之相等，31%达到客观缓解，中位PFS为4.4个月，中位OS为10.4个月。
在KEYNOTE-001中，未经治患者24.8%达到了缓解，而在本研究的一线PS2队列中，这一比例为21%；相应的中位PFS为6个月，当前研究为4.3个月。
这些数据表明，晚期NSCLC患者即使病到了连喘气都觉得累的地步，帕博利珠单抗仍是救命良药，一线治疗和后线治疗都不要错过。
（选题审校：徐晓涵 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Lancet Respir Med. 2020 Sep;8(9):895-904.
Pembrolizumab in patients with non-small-cell lung cancer of performance status 2 (PePS2): a single arm, phase 2 trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32199466/