【郭继鸿教授心电系列之一百十五】

2019 HRS关于致心律失常性心肌病评估、危险分层及管理专家共识的解读

郭继鸿

北京大学人民医院

临床心脏病医生早已熟知致心律失常性右室心肌病（ARVC/D），这是已故的法国心脏病大师Fontain发现并提出的一种原发性心肌病，这使原发性心肌病从原来的三型：限制型、扩张型、肥厚型变成了五型，增加了致心律失常性右室心肌病和分类不明的心肌病。

现已明确，致心律失常性心肌病不仅发生在右室，使右室心肌发生进行性纤维化和脂肪化，进而引起各种心律失常。该心肌病变还可发生在左室，形成致心律失常性左室心肌病（ALVC）。

而2019年HRS发表了更加广义的致心律失常性心肌病的专家共识，全面阐述了ACM（致心律失常性心肌病）的概念、诊断与治疗。

这个专家共识文件庞大、篇幅较长，涉及到基因学发病与诊断内容很多。受到篇幅限制，我们在解读与编译该专家共识中，做了一定的取舍，选取了与临床更为靠近的内容基本。我们希望：通过刚刚发表的这一共识的学习，能使我们更全面理解和掌握这一广义的ACM。

一、致心律失常性心肌病概述

致心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy，ACM）是指不能用缺血、高血压或瓣膜性心脏病解释的一种引发心律失常的心肌异常。其临床表现为心律失常与心功不全的相关症状同时存在（心律失常包括心房颤动（房颤）、传导疾病和（或）右室和（或）左室心律失常）。

病因可能是全身疾病的一部分（如结节病、淀粉样变性），单纯心脏异常（如心肌炎），感染（南美锥虫病），或为遗传性（如桥粒、核纤层蛋白A/C、受磷蛋白变异）而伴有特别表型。离子通道病也可以引起ACM。

ACM的显著特征是临床记录到、或有症状的心律失常。其表型可与其它心肌病（特别是扩张型心肌病）有重叠，而心律失常与中等到严重心室扩张或收缩功能受损相关。对于所有遗传性心血管疾病，其表型发展的机制依赖于最终共同的蛋白质路径。

例如，扩张型心肌病通常由编码结构性蛋白：如细胞骨架及肌小节蛋白的基因变异所致，进而表现为心力衰竭的特征。心律失常最常见于编码离子通道的基因变异，也见于扩张型心肌病或其它心肌病晚期。“最终通路”可通过蛋白－蛋白结合作为重叠路径而相互作用，可表现为复杂的表型，如扩张型心肌病伴显著的心律失常。尽管ACM也能与肥厚型心肌病、限制型心肌病或左室致密化不全相重叠。肌钙蛋白T变异，与其它肌节性致病基因不同，尽管左室肥厚轻微、甚至没有肥厚，但可表现为心脏停搏或猝死，而肌钙蛋白I变异可能导致一种限制型表型，临床表现为房颤。

对于成人和儿童ACM的评估和管理要考虑遗传性和非遗传性原因，对心电图和结构异常以及心律失常风险进行评价。家系评估应包括3代家系分析，重点是早发的心血管事件（如猝死、心衰）以及相关的心脏性（如心律失常、传导疾病）和非心脏性（如骨骼肌病变、肾功能衰竭、听觉/视觉缺陷）表型。

致心律失常性右室心肌病（ARVC）是最具特征的一种ACM，主要累及右室而伴左束支阻滞型室速，右室心肌被纤维或脂肪替代，与主要累及左室的心脏病和其他ACM有明显区别。

在ARVC中常染色体显性遗传占主导地位，大多数患者为一种或多种编码桥粒蛋白的基因有致病性变异。因而桥粒功能异常是ARVC的最终共同路径；因此ARVC是一种桥粒疾病或桥粒病。

当然也有导致“典型”ARVC的致病基因并不编码桥粒蛋白，这种情况时多数突变基因编码的蛋白或者是桥粒蛋白的结合配体，或者是桥粒蛋白功能异常干扰了蛋白质的功能或相反，如离子通道功能异常干扰了桥粒功能。新近发现闰盘可作为一个整体被累及。

有左束支阻滞型室速的ARVC的特异表型常使人们忽略多数ARVC患者存在左室受累，应用心脏磁共振成像（MRI）可证实为双室ACM。随着对桥粒致病性变异的认识，人们已认识明显左室心律失常和结构异常为主要表现的个体及家族，同样还有非桥粒性心律失常失常相关变异患者主要以左室（但也有右室）或双心室为主的ACM表型。

“致心律失常性左室心肌病（ALVC）”是与ARVC显著不同的左室ACM。不同变异如桥粒可引起不同表型，在遗传和获得性ACM中ARVC和ALVC存在显著的区别，是病因决定了表型。

“最终通路”假说，是指有相似表型而遗传异质性的遗传性心血管疾病的发生是因编码相似功能的基因或与共同路径瀑布的蛋白基因异常所致，就ARVC来说，最终共同路径似乎是桥粒和闰盘的功能异常。

二、致心律失常性心肌病的诊断与治疗

（一）致心律失常性心肌病的诊断

患者很少在青春期前出现ACM的临床表现进而对遗传病因进行诊断。其诊断靠临床高度怀疑并结合诊断性检测。有以下情况下应考虑ARVC：患者有运动相关的心悸或晕厥；心脏骤停的幸存者，没有其它心脏病左束支阻滞型的频发性室早（＞500/24hr）或室速。怀疑但没有达到ARVC诊断标准的患者应系统评估有无其它遗传性或非遗传性ACM，高度怀疑时可重复评估。

（二）评价

除外获得性心肌病，对ARVC和ALVC的诊断和管理的根本原则后相似。单独或主要右室心律失常伴结构异常的遗传病因最常见与桥粒基因变异有关。左室起源的心律失常伴结构疾患的遗传病因通常表现为心脏（如传导疾病、房颤）或全身性（如肌营养不良、脂质营养不良）表型。家族评估集中于心律失常及相关表型。

在左室或双室心律失常伴左室扩张或功能受损的患者中已报道数种ALVC致病基因变异（如PLN、FLNC、LMNA、SCN5A）。在ACM中，先证者或家族成员的临床表现通常是心律失常而不是心衰，尽管在疾病进展期两者都存在。

对可疑ACM患者的最初评估包括病史、体检、家族史、12导心电图、超声心动图、动态心电图以及心脏MRI等检查。大多数怀疑ACM的患者表现为心律失常，可通过无创影像学和心电图评估。最初检查不能诊断时，可加做的检查包括信号平均心电图、运动心电图、异丙肾药物实验、心内膜心肌活检及心电生理检查。

ALVC的诊断依赖于先证者或家族成员有单独或主要为左室起源的心肌病（如心律失常），而并非由缺血性、瓣膜性或高血压性心脏病引起。通过超声心动图和心脏MRI确定的左室功能受损或结构异常可以缺如、轻度或重度。通常心律失常是疾病的早期表现。

在疾病早期右室扩张或节段扩张轻微时ARVC的诊断难以确定，不易与正常心脏鉴别。1994年特别工作组发表的诊断标准，诊断需要结合主要和次要标准进行诊断。这些标准中排除了左室疾病。2010年，对特别工作组标准进行了修订，包含了左室疾病并增加了心脏MRI检查可用于诊断。儿科患者ARVC的诊断标准仍有待确定，因为该病在儿童中不常见。

（三）家族史

包括至少3代的详尽家族史以及亲属的临床评估在ACM的诊断性评估中十分重要。在怀疑ACM时，关注不明原因的早亡、心律失常、传导疾病能有助于家族疾病的识别。非心脏表型的存在也能给遗传性或非遗传性病因的相关诊断提供线索。

对可疑ACM的患者，12导心电图是重要的。＞85％ ARVC患者至少会有一项ARVC特征性心电图，而心电图正常者可达12％。

ARVC是一种进展性疾病，随着疾病的进展心电图可呈动态改变。随时间而变化，心电图可能S波升肢进一步延迟、QRS波时限增加、出现束支阻滞及胸前导联T波倒置等。

（四）心电图特征

1. 复极异常

因研究人群不同，V1~V3导联T波倒置的发生率从19％到67％不等。小于14岁（“幼稚型”）的患者更见于运动员。大于14岁的患者中T波倒置相当特异，是ARVC一项主要诊断指标。在大于14岁的患者中，V1~V4导联T波倒置伴完全性右束支阻滞是ARVC的一个次要诊断标准（图1）。ARVC患者存在侧壁和（或）下壁导联T波倒置提示左室受累。

2. 除极和传导异常

（1）Epsilon波

Epsilon波系V1~V3导联QRS波终末与T波起点之间可重复的低振幅偏折波（图1），其为右室内延迟传导形成。欧洲和美国登记的Epsilon波的发生率从0.9％到2.5％不等。有Epsilon波的ARVC患者电解剖标测可显示其与右室基底节段（环三尖瓣区域）心外膜激动时间一致。Epsilon波系局部大面积心内膜和心外膜瘢痕引起的严重传导延迟有关。但其反映短期心律失常风险的意义有限，因为其具有可变性，敏感性和特异性都低，并与心电图滤波和放大等有关。

（2）终末激动时限延长

终末激动时限的延长系从S波最低点到全部除极波结束（图2）。在无完全性右束支阻滞（CRBBB）的情况下，V1~V3导联中任一导联终末激动时限≥55ms时诊断。

而且V1~V3导联中终末激动时限延长有助于ARVC与右室流出道室速的鉴别。42例ARVC患者中30例确定终末激动时限延长[16]，而27例特发性右室流出道室速中仅1例延长。有报道7例基因阳性的ARVC家族成员中有4例终末激动时限延长是唯一的心电图异常表现，提示其有早期识别“有患病风险”的作用。

图2 终末激动时限（terminal activation duration，TAD）

从S波的最低点到整个除极波结束，无CRBBB时，TAD值≥55ms则为阳性

（3）ARVC之外的ACM心电图异常

ACM心电图其他表现的特征性描述不详细。12导心电图异常包括Ⅰ、aVL和V4~V6导联T波倒置；其它复极异常；全导低电压；QRS波时限增宽，孤立性左室异位搏动。心电图完全正常罕见。

核纤层蛋白A/C变异可能与进展性传导疾病有关（从PR延长到房室阻滞），桥粒基因和受磷蛋白变异伴心电图低电压，而细丝蛋白－C变异仅有轻微的复极改变。与桥粒变异相关的ARVC相反，在细丝蛋白－C和结蛋白相关的ACM中心电图异常似乎并非疾病早期标志。在与全身性疾病相关的ACM中，传导异常常是早期特征（如结节病）。

3. 动态心电图检查

诊断ACM时，动态心电图监测（24至48hr）对特征分析至关重要。24hr内存在＞500个室早是ARVC的一个次要诊断标准。

一组40例ARVC患者的研究中，平均动态心电图监测159hr，每24hr的平均室早为1091个，但存在明显的日变异率，尽管有变异，但24hr负荷在89.6％的时间内是准确的。

诊断ALVC需要记录到左室室性心律失常。对ARVC以外的ACM相关的特征性室速的精确定义或室性异位搏动的频率有待明确。心律失常可以无症状、或与心悸和意识受损有关。

4. 信号平均心电图

信号平均心电图异常是一项次要标准，因敏感性和特异性有限，其应用减少。

（五）心脏影像

超声心动图和其它无创性影像检查对评估可疑ACM患者的心脏结构、功能异常及诊断很重要。

对怀疑ACM患者，二维超声心动图（UCG）可提供足够的可视影像，尽管右室成像可能受限，UCG可系统地定性、定量评价心室功能和心腔大小。

心脏MRI可提供容积、心室节段和整体功能的准确测量。当心脏MRI是禁忌或无法获得时，可用多排螺旋CT、右室血管造影或放射性核素血管造影术替代，但目前较少用于评价心室功能。影像学评价还包括存在右室无运动、运动障碍或室壁瘤、以及右室流出道直径和右室改变分数的评价。

心脏相关MRI参数包括右室整体和局部功能异常以及右室容积。主要标准需要有局部右室壁运动异常以及右室舒张末容积增加（男性≥110 ml/m2；女性≥100 ml/m2）或右室射血分数降低≤40％（敏感性：男性76％，女性68％；特异性：男性90％，女性98％）两者之一。心脏MRI的次要标准包括右室节段运动异常伴程度较轻的右室扩大（男性≥100 ml/m2；女性≥90 ml/m2）。

2010年ARVC共识对左室受累未提出诊断标准。如果存在则是限于左室心外膜下和中层存在延迟钆增强。左室为主的疾病可能被低估并归于其它异常。心

脏MRI对ACM患者诊断和危险分层的潜在作用有待充分利用。已经发现左室延迟钆增强是有左室心律失常而心电图正常的桥粒疾病患者唯一的影像学异常。总之，心电图异常和心律失常常是最早表现；而心脏MRI在检测ARVC早期改变中也很敏感。心脏MRI对非桥粒起源性ACM早期诊断的作用已被认可。

目前发现，临床有显著左室心律失常的ACM可能存在左室功能“正常”到严重受损的不同情况。

（六）心电生理检查

怀疑ARVC或ALVC时不必进行心电生理检查。研究表明，心电生理检查识别有心脏性猝死和致死性心律失常风险的预测准确性很低。而ICD电击在可诱发和不可诱发室速/室颤患者中无显著差异。心电生理检查在有难治性室性心律失常患者考虑消融或与右室流出道室速鉴别时可能有益。这种情况下，使用高剂量异丙肾上腺素的电生理检查可能有助于鉴别特发性室速与ARVC早搏起源。

（七）心内膜活检

活检有助于识别全身性或炎症性病因（如结节病、心肌炎）所引起的ACM。心内膜活检是有创的，敏感性和特异性差，诊断率低，因此在ARVC初始诊断中极少应用。ARVC的特征性组织学特点是有透壁性纤维脂肪替代右室心肌，主要诊断标准和次要诊断标准的区别在于程度不同（残余心肌细胞＜60％为主要诊断标准，60％~75％为次要诊断标准）。

由于心室肌片状受累和取样误差继发的假阴性结果使活检的诊断意义有限。电解剖学电压标测通过识别低电压区可以提高心内膜心肌活检的检出率。

（八）基因检测

1. 基因检测方法

识别ACM遗传学基础的方法有几种。通常Sanger测序法可分析单基因，其已被证明是一种识别遗传性疾病基础变异的可靠技术，数十年来被认为是金标准。下一代测序（NGS）法可同时对数种目标基因（在一种嵌板上，如心肌病嵌板）进行平行测序而花费相对低。其对人类基因组中所有蛋白的编码基因（外显子）进行测序（全部外显子测序，WES），甚至对全部DNA核苷酸进行测序（全基因组测序，WGS）（表1）。

表1 筛选基因的不同方法

IE＝低效（大量测序昂贵，少量测序便宜）；++＝很高；+＝高；+/－＝中等；－＝低；－－＝很低

2. 变异与基因解释

正常情况下，人群不同个体的DNA顺序不同。即使变异确实位于ACM的易感基因内也不是每一个DNA变异都会致病。在这些DNA变异中正确区分可能有致病性者已成为主要挑战。

3. 基因检测在危险分层与管理中的应用

一项基因检测的结果能否用于危险分层或管理取决基因型与表型之间的已知关系。总体而言，基因型与临床表型之间因果关系的证据有限。

大约3％~6％的患者有超过1种致病性或可能致病性变异引起疾病的表型。具有多种致病性变异介导的ACM患者疾病更严重，表现为疾病的发作、出现室速的年龄更早（＜20岁，而单个ACM病因性变异的患者35岁发病），一生中心律失常或心脏性猝死的风险更高，进展为心肌病更早。

（1）桥粒基因

疾病表现达到诊断标准最常见于20岁到50岁间。心脏MRI中识别的延迟钆增强最常见于左室心肌病，是疾病表现的最早证据。

（2）核纤层蛋白A/C（LMNA）

LMNA介导的ACM的心脏表型以房颤和心脏传导疾病为特征，其可能比室性心律失常和心肌病的出现要早数十年。LMNA变异在诊断为ARVC或更多双室及左室为主的患者中被识别。非持续性室速、在首次临床接触时LVEF＜45％、男性、以及非错义变异已被报道是恶性室性心律失常的危险因素。伴LMNA变异需安装起搏器的患者常接受ICD治疗，对可能致命性快速性心律失常有效。

（九）危险分层与ICD植入

ACM最令人害怕的结果是心脏性猝死。在一系列心脏性猝死的年轻个体中，ARVC占到20％。ICD可以预防心脏性猝死，有必要识别有心脏性猝死风险的患者，以决定是否ICD治疗（详见表2A、B、C）。

表2 ACM患者ICD治疗的推荐（A）

表2 ACM患者ICD治疗的推荐（B）

表2 ACM患者ICD治疗的推荐（C）

（十）对室性心律失常和心功能不全的管理

1. 给予血管紧张素转换酶抑制剂、β阻滞剂和抗心律失常药物的药物治疗

对ACM患者药物治疗的目的是控制心室的大小和功能，管理充血症状以及预防和治疗心律失常。对ACM患者心衰治疗包括左心衰竭和右心衰竭。

（1）左心衰竭的药物治疗

ALVC的表型与经典的扩张型心肌病相重叠，主要影响左室。此时，对有症状和无症状的左室射血分数降低心衰（HFrEF）的治疗应遵照2013年（2016年更新）的AHA/ACC和ESC的指南。包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂，以及在有选择的病例中，可用血管扩张剂（羟基噻嗪和硝酸异山梨酯）。指南推荐包括新药：血管紧张素受体－neprilysin抑制剂（缬沙坦/沙库巴曲），以及窦房结调节剂伊伐布雷定。充血症状的治疗包括襻利尿剂和容量控制，推荐低钠饮食。对于窦性心律有症状的患者，洋地黄的作用尚有争议；近期对随机洋地黄研究组试验的回顾分析提示LVEF＜40％（HFrEF）的患者和LVEF40％~50％（射血分数适度的心衰HFmrEF）患者从死亡率和住院率、或单纯住院率讲，会从洋地黄治疗中获益。此外LVEF下降患者可从心脏再同步治疗、左室辅助装置，以及心脏移植治疗中获益。

（2）右心衰竭的药物治疗（见表3）

表3 推荐的右心衰竭的药物治疗

（3）致心律失常性心肌病中的抗栓治疗（见表4）

表4 ACM患者的抗栓治疗

（4）心律失常的治疗（见表5）

表5 ACM患者心律失常的治疗

2. 导管消融的作用（见表6）

目前的科技工艺和技术提示电解剖标测指导下将获更好的结果，并已有大的中心常规做应用了。这些方法常规在更精准地绘制出疤痕和病变。对这些更不常见的心肌病消融应在更大的中心进行，后者对每种心肌病不同亚型的特性更有经验，并能提供经高度培训的手术室人员、麻醉师以及外科支持。

ARVC患者的导管消融，并非对基础的致心律失常基质的根治，治疗目的是通过减少或消除症状性早搏、持续性心律失常，以及必要的ICD治疗而改善生活质量，尚无足够证据显示这能影响疾病预后、预防猝死或降低死亡率。

表6 ACM患者的消融治疗

（十一）防止疾病进展

长期以来就认识到ARVC患者中运动员比例较高，而且患者心脏性猝死风险高。一项对意大利尸检的综述显示竞技性体育运动可导致青少年和年轻成人ARVC患者的心脏性猝死增加5倍，而运动前实施筛查可使死亡率明显下降。

高达60％的ARVC患者中发现编码心脏桥粒基因中的致病性变异。桥粒蛋白异常表达的鼠类ARVC模型一致显示运动诱发或运动恶化的心血管表型。这些发现促进了对运动在ARVC患者及其有患病风险的亲属中外显率、心律失常风险和结构性病变进程作用的更精确意义的研究。研究表明：①运动与ARVC发作（外显）和严重程度之间有剂量依赖的相关性；②在已确定ARVC患者中，频繁、高强度或竞技性运动与临床不良后果相关。

三、疾病机制

文中图3显示了ACM部分发病机制。

图3 致心律失常性心肌病的发病机制

心肌细胞显示细胞外矩阵、肌膜、肌节、细胞核、以及维持心室功能和心脏节律的关键蛋白

（一）桥粒缺陷

心脏闰盘是连接相邻心肌细胞的组织结构，包括三个主要结构：

①缝隙连接，代谢性及电学性连接相邻心肌细胞的细胞质；

②粘附连接，连接相邻细胞的肌动蛋白的细胞骨架；

③桥粒，作用是作为细胞锚并连接中间丝。

此外，离子通道存在于闰盘中。闰盘蛋白中病理性遗传变异与心律失常有关，如Brugada综合征、ARVC以及其它遗传决定的ACM。闰盘并非是独立的，所有闰盘成分通过与多功能的蛋白共同协作紧密地在一起工作，使得闰盘成为一个整体完成机械和电学功能。缝隙连接构成一个由围结合斑（perinexus，内有自由的缝隙连接小体存在）包围的斑块；连接体使钠（NaV）通道、桥粒缝隙连接成为一体；结合部区域包括粘附连接和桥粒，也作为粘附连接整体。

此外，过渡连接连接着肌小节和质膜。闰盘保证了启动整个心脏收缩的电信号迅速传导并允许心肌细胞能承受由于心脏跳动所强加的强烈机械力量。粘附连接、桥粒、缝隙连接和离子通道作为结合部区域构成一个功能性单位。

除此，缝隙连接和离子通道可能共同产生和传导动作电位。细胞与细胞连接的一些结构成分也可以与其他闰盘蛋白或信号途径功能如CX43和β连环链蛋白成为一体。蛋白缺陷可能最终不仅导致机械功能异常（如粘附连接功能障碍）也可导致心律失常。

（二）离子通道缺陷

心脏细胞是可激动细胞，能产生并传导动作电位，电信号进而引起心肌细胞收缩。心脏动作电位是通过离子跨细胞膜运动而产生，通过除极细胞从静息状态到激动状态，然后通过复极再恢复到静息膜电位。心脏细胞动作电位的全部时相都是通过几种电压依赖的离子通道协同激活和失活发生的。

在可收缩的心肌细胞中，动作电位由钠离子急剧进入细胞内触发，导致一个内向电流（INa）（SCN5A）而使膜电位从静息状态（－90mV）迁移至除极状态（+20mV）。这个时相后跟着通过一个外向电流称为Ito，K+外流，而开始了细胞复极。

此后跟随的是平台期，通过电压依赖的L型钙通道（LTCCs）的内向钙电流（ICaL）与时间依赖性延迟整流外向K+电流（主要有缓慢延迟整流IKs[KCNQ1]和快速延迟整流IKr[KCNH2]）之间平衡，形成一段较短时间膜电位不变。此时，通过L型钙通道的Ca2+触发了肌浆网（SR）通过2型兰尼碱（ryanodine）受体通道大量释放存储的Ca2+，造成细胞收缩所需要的收缩期细胞内Ca2+增加。随着L型钙离子通道失活，净外向K+流使细胞复极而将膜电位带回静息状态。Ca2+与K+电流之间的平衡因而决定了动作电位时程。基础的和乙酰胆碱依赖的内向整流K+电流（IK1和IKAch）控制最终复极和决定了静息膜电位。

然后通过1型Na+/Ca2+交换泵（NCX）Ca2+从细胞内排出，并且通过肌浆网2a型Ca2+－ATP酶摄回肌浆网，因而恢复低的细胞内Ca2+水平，允许细胞在舒张期松弛。

起搏细胞在显示自律性中与其它细胞显著不同，而具有一种由电压依赖和钙离子依赖机制引起的性质。前者涉及奇异电流（If）由超极化激活的周期性核苷酸门控的通道，其具有几个不寻常的性质：如在超极化状态激活，允许钠离子和钾离子通过，受细胞内环磷酸腺苷的调节，以及一个小的单通道电导率。后者包括从肌浆网自动地钙释放，其激活INCX。在完全心房特异性敲除NCX的鼠中无起搏活动已经说明钙依赖机制的重要作用。两种机制导致自动除极而引起膜电位的上升肢。当适当的离子电流被扰乱就会出现以心律失常的表现形式的电学异常。

编码电压门控钠通道NaV1.5 α亚单位的SCN5A基因负责内向钠电流（INa）。这种电流是心肌细胞中快速除极的主要成分，而形成动作电位的上升肢，其随后开启多步骤的兴奋－收缩耦联瀑式反应。这种周期性除极构成心脏各腔室同步和节律性收缩的基础。

在无致病性基因变异的ACM中SCN5A可能起到一定作用。在ARVC中，当识别编码心脏桥粒的基因致病性变异时，NaV1.5（已被显示与桥粒蛋白PKP2共同参与）可被破坏而功能异常。PKP2表达丧失改变了钠电流（INa）的幅度和动力学。此外，PKP2的致病性变异与钠通道病表型相关，而大部分人类ARVC心脏标本检测到NaV1.5蛋白的免疫活力降低。这些观察提示在NaV1.5与机械性连接蛋白之间有一种密切的功能关系，这进一步被NaV1.5粘附连接蛋白N－钙粘着蛋白共同作用的发现以及由NaV1.5和N－钙粘着蛋白聚合物构成的“粘着/兴奋”结的存在所支持。Leo－Macias等描述在心肌细胞中存在粘着/兴奋结并说明①粘附连接N－钙粘着蛋白作为NaV1.5簇的一个吸引子工作；②在这些簇中NaV1.5是心脏钠电流的主要决定成分；③NaV1.5聚集成簇有利于其受分子配体调节。Te Riele等进一步阐明NaV1.5在与细胞粘着分子的功能性复合体之中，原发NaV1.5缺陷能影响N－钙粘着蛋白的生物学，导致闰盘中N－钙粘着蛋白簇的大小缩小和密度降低。

NaV1.5与粘附连接蛋白N－钙粘着蛋白组成共同体的发现说明连接/闰盘/桥粒的联系并支持钠通道功能异常可发生于结合配体突变中断（如支持PKP2与心律失常的情况）。对于这种疾病的治疗尚未被很好的研究也未标准化。曾有起搏器和ICD用于部分个体，而结果不同。药物治疗还是令人失望的，对于这些患者尚无特异性药物治疗推荐。

（三）细胞骨架缺陷

细胞骨架是细胞的基本支架，其他亚细胞成分在其中进行空间排列以便细胞内部与外部环境间有效交流。横纹肌细胞的细胞骨架包括肌原纤维和肌外原纤维部分。心脏细胞通过闰盘连接在一起使肌肉同步收缩。肌原纤维通过肋节在Z盘特化的膜内陷（T管）而联系肌浆网侧面与二分体。在闰盘桥粒和粘附连接机械连接相邻的心肌细胞，而缝隙连接为细胞间通讯提供离子通道。桥粒连接到中间丝细胞骨架（由结蛋白构成），而粘附连接锚定在肌动蛋白丝（肌原纤维）。质膜前最后的肌小节边界被定义为过渡连接。

以心室扩张和收缩功能降低为特征的扩张型心肌病占非肥厚型心肌病的80％以上。扩张型心肌病在人群中的发病率大约为1/500，1/3以上的患者在疾病最初表现的基础上进展为严重的心律失常。而年龄增加、男性、心室功能受损是确定的心律失常危险因子，心律失常也出现于无已知危险因子的患者。大约20％~35％的扩张型心肌病病例是家族性的。

（四）肌节缺陷

心脏肌小节是心肌细胞基本的收缩单位。肌小节基因中遗传性变异是已证实的肥厚型心肌病的病因，在某些情况下，可引起家族性扩张型心肌病、左室致密化不全和限制型心肌病。在各种基因型的肥厚型心肌病病例中近50％是由MYBPC3中变异引起，其中大多数是功能丧失性变异，而30％的是因MYH7中错义变异所致。肌小节基因变异导致左室致密化不全病例，尽管最常见于包括另一种心肌病、心脏畸形和（或）射血分数降低等表型，而大多数病例是由MYH7变异所致。在左室致密化不全个体中还识别了编码肌节和Z盘蛋白的其他基因。

（五）线粒体的形式

线粒体性心肌病的表现包括肥厚型心肌病、扩张型心肌病和左室致密化不全等形式，其严重度可以从无症状到多系统破坏病变。严重的心脏症状包括心脏性猝死、心力衰竭和室性心律失常，这些可以在代谢危象时急性恶化。线粒体危象经常由生理应激如发热性疾病和手术诱发，并可伴有急性心力衰竭。大多数患者有神经肌肉症状而表现为肌酸激酶水平正常或轻度升高，肌电图正常、神经传导检测结果正常。多达10％的患者被发现肝脏酶学水平异常。7％~26％的患者感觉神经性听觉丧失并且随年龄增加而发病率增加。

幼儿中，心肌性左室致密化不全的常见原因是线粒体变异。左室致密化不全的特点是显著的心室肌小梁，左室心腔凹陷延伸到心室心内膜表面下深窝，伴或不伴左室功能障碍。在压力超负荷的实验模型中，衰竭的心脏从氧化脂肪酸（在健康心脏中首先的底物）转变为氧化葡萄糖来生成能量，这种代谢的转换与在线粒体生物合成和脂肪酸代谢中涉及的基因下调有关，并且由过氧化物酶体增殖物激活受体－α（PRAR－α）及其催化剂——过氧化物酶体增殖物激活受体协同激活子α（PGC－α）（是线粒体调节和生物合成中转录共激活剂家族成员）的失活所介导。对葡萄糖途径依赖的增加在短期内可能有效地减少氧的消耗；然而随着时间的延长，氧耗量减少可能通过产生一种能量不足的状态而可能使心脏病进展。实验证据表明脂肪酸量的增加和脂肪酸氧化（FAO）不足的状态可与心脏功能障碍有关。脂肪酸氧化慢性增加（如在糖尿病中观察到的）以及脂肪酸氧化降低（如在心力衰竭压力超负荷模型中所见）均可导致心力衰竭。因此，能量不足可能既是心力衰竭的一个原因也是一个结果。

线粒体病和心肌病的管理很大程度是支持性的。患者可以从严重的危象状态得到明显的恢复。药物策略包括各种饮食补充。经典的“线粒体的鸡尾酒疗法”应当包括辅酶Q10、肌酸、左旋肉碱、维生素B1、维生素B2、叶酸以及其它抗氧化剂如维生素C及维生素E。研究提示使用抗氧化剂部分改善临床特征。与此相反，Chinnery等系统回顾发现没有明确证据支持在线粒体疾病患者中应用任何补充治疗。

线粒体疾病患者进展到危象状态，如继发于线粒体呼吸链功能的急性或亚急性多器官衰竭可由发热、疾病、应激、药物或热而恶化，其死亡率可能很高；因而紧急治疗是必要的。危象可与严重的乳酸升高有关，在危象过程中的心脏并发症包括心源性休克、房性及室性心律失常、扩张型心肌病以及心脏性猝死。患者常有基础酸血症，酸中毒的纠正应循序渐进。氧化可以通过增加自由基的产生而加剧危象，因此氧分压需要保持在50~60mmHg。出现发热或无法进食或饮水的线粒体疾病患者，可以给予维持剂量的含右旋糖的静脉输液（首选含有一半生理盐水的D10），而与血糖水平无关。应定期评估其代谢及容量状态。这些患者的心脏并发症（包括心力衰竭、缓慢性心律失常和快速性心律失常）的治疗应当遵循针对普通人群的同样指南。如果在危象时发现有心功能障碍，应当连续检查超声心动图以密切监测患者。在由于心肌病而出现重度心力衰竭的特定患者中，可能需要进行心脏移植。

Kearns－Sayre综合征（KSS）是一种线粒体肌病，其特征是上睑下垂、慢性进行性眼外肌麻痹和视网膜色素沉着异常的临床三联征并伴有心脏传导缺陷和扩张型心肌病，有时需要移植。大约50％的Kearns－Sayre综合征患者心脏受累，包括复发性束支阻滞、分支阻滞以及非特异性室内传导障碍；这些患者中20％的死亡归因于心脏原因。在一份发布的指南中，ACC/AHA/HRS通过了当心脏阻滞与神经肌肉疾病有关时，在任何解剖水平的三度和高二度房室阻滞都应植入起搏器的Ⅰ类推荐（LOE B级）。

（六）嗜酸瘤细胞心肌病

婴儿期组织细胞样心肌病是一种罕见的但特征鲜明的致心律失常性疾病，其特征是无休止性室速、心脏肥大，并且如果置之不治的话2岁以内猝死。文献已报道的组织细胞样心肌病大约有100例；但是，其发病率可能更高，因为许多组织细胞样心肌病可能被误诊为婴儿猝死综合征。女性多见，比例约4:1，大多数病例（90％）发生在2岁以内的女孩，导致难治性室颤或心脏停搏。病变类似组织细胞样或颗粒细胞特征的错构瘤。该病已明确定义为线粒体疾病并影响心脏线粒体呼吸链复合物Ⅰ和Ⅲ的功能。病因倾向于常染色体隐性遗传或X－连锁状态。

在组织细胞样心肌病患者中的组织病理学发现包括位于左心室、心房以及四个心脏瓣膜的心内膜表面下多发的、扁平到圆形、光滑的、黄色结节。这些结节细胞中可以观察到糖原、脂肪和色素，如同淋巴细胞浸润液。免疫染色显示，膜周对肌特异性肌动蛋白具有免疫反应性，但对组织细胞标记物S－100蛋白和CD69没有免疫活性。这些细胞可能是异常的浦肯野细胞；但是，不能排除原始的心肌前体。治疗心律失常可能需要射频消融或起搏器植入。已有外科干预延长生存的报道。

四、其他疾病

（一）浸润性心肌病：淀粉样变性

心脏淀粉样变性是指在心肌内细胞外低分子量蛋白质沉积，通常发生在有更广泛器官受累的情况下。淀粉样沉积通常由轻链或转甲状腺素蛋白两种蛋白中的一种形成。孤立性心房淀粉样变性是由于心房利钠肽沉积通常发生于老年，而小规模研究提示其在房颤中的作用。轻链淀粉样变性（amyloidosis，AL）继发于原发性血液恶液质（浆细胞异常增殖并随之单克隆地过量产生轻链）。化疗和干细胞移植已转变了对轻链淀粉样变性的管理并使其生存率得到很大改善。转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白是由一种不同的蛋白质构成，一种错误折叠的前白蛋白也将产生淀粉样蛋白原纤维并在组织中沉积。治疗包括肝脏移植（可以延缓疾病进展）；治疗效果多变，然而重度的多器官受累经常妨碍治愈。稳定转甲状腺素蛋白，减少其生成或将其移出受累器官的更新的治疗目前正在研究中。

心脏是以一种浸润性心肌病的形式受累的，除了由于原发舒张受限而心力衰竭外，也可见到小血管疾病、传导系统疾病以及房性和室性心律失常。对有心脏淀粉样变性的心脏进行组织学评估有助于了解心律失常的可能机制。淀粉样蛋白原纤维浸润细胞外矩阵、破坏心肌细胞的排列并导致心肌纤维化。也可见血管周的淀粉样蛋白浸润和心肌细胞功能受损，血管活性受损可以导致相对的心肌缺血和电传导异常。这种心脏毒性浸润情况被猜测是传导异常、房性和室性心律失常的基础驱动因素。尽管广泛受累并非罕见，众所周知可伴窦房结功能障碍，结下传导系统疾病看似是主要的传导异常，可通过HV间期延长而证明。在部分人群中，这种疾病与猝死风险相关。由于淀粉样蛋白进行性沉积在整个心脏，窦房结功能障碍和传导疾病经常恶化，而促使考虑安装永久起搏器。对于那些必需永久起搏的患者，电极的位置需要认真考虑，因为与右室起搏不同步可能使左室功能进一步下降。目前，没有研究能提供关于这个问题的明确指导。

在全身性淀粉样变性疾病并累及心脏的患者中通常观察到自主神经功能障碍伴直立性先兆晕厥或晕厥，而为了治疗症状经常需要外周血管收缩剂。大多数心脏性猝死可能与结下传导疾病有关，需要考虑这些患者的病因是明显的传导异常。此外，有重度结下传导异常的明显心脏受累可能经常被看似正常的QRS波群所掩盖。通过进一步阻滞房室结传导，防止生理性代偿性心率升高以及直接防止血管收缩，钙拮抗剂会产生一种恶性并可能致死性联合效应。

此病中最常见的快速性心律失常是房性心律失常，应用房室结阻滞剂控制心率格外具有挑战性，因为要面对在广泛的全身性自主神经受损中常见的相对低血压以及代偿性血管反应性受损。房室结消融在顽固的并有症状的病例中看似是一种合理的考虑。常需要抗心律失常治疗，因为对于左室充盈受限的患者而言保持心房主动收缩是必要的；然而当存在广泛的淀粉样蛋白浸润时可能削弱心房收缩。广泛的基质异常（推测与广泛的淀粉样蛋白原纤维浸润有关）常见，心房颤动消融的结果欠理想。频发早搏伴非持续性室速的负荷似乎都不能预测心脏性猝死。ICD是否改善生存率尚不清楚，在这组患者中进行性心衰和无脉性电活动仍然是与心脏性死亡相关的主题。对于已经成功治疗轻链型淀粉样变性病的心脏淀粉样变性患者和等待心脏移植的患者情况可能不同；因此必需有个体化治疗方法（见表7）。

心脏淀粉样变性患者为发生心腔内血栓和血栓栓塞性卒中的高危者；即使没有房性心律失常也需要认真考虑抗凝治疗。

表7 心脏淀粉样病变患者的治疗

（二）Brugada综合征

自从最初临床对Brugada综合征进行描述以来，一直在有Brugada表型的患者中找寻结构的异常，这始终很难明确证明。对于Brugada综合征患者简单的经胸超声心动图成像通常是正常的，但是这项技术显然对相关心脏区域（如右室流出道区域）缺乏成像能力。然而，超声心动图研究显示右室激动延迟，延迟的程度与ST段抬高的程度相关性好。更高分辨率CT和心脏MRI一直显示结构异常和心室容积扩大，特别是与SCN5A介导的Brugada综合征患者有关联。结构异常的潜在贡献带来对心外膜标测和消融的冒险尝试以及近来对Brugada表型及猝死个体初步病理组织学数据的兴趣重新建立。

已进行了几组对Brugada综合征患者的心内膜活检，得到的结果比较混乱，从发现淋巴细胞浸润到严重的纤维－脂肪浸润提示ARVC。Frustaci等检查了连续18例有症状的Brugada综合征患者，对其双心室进行了心内膜活检，发现全部患者都有异常的证据。在2008年一项后继研究中病理组织学显示是多种多样的，在21例Brugada综合征患者中活检，通过特异性淋巴细胞改变无法归类为任何病理类型。近期一项对6例推定为Brugada综合征相关的猝死者进行尸检评估其心脏在右室流出道心外膜表面间质纤维化以及缝隙连接表达减少。纤维化和缝隙表达减少与先前心外膜标测研究异常电位的区域相同。这些观察与先前观察到的消融心外膜瘢痕电位可以减轻甚至消除Brugada表型和致命性心律失常。因而，异常的心肌结构和传导可能至少是导致Brugada综合征表型发生的部分原因。

（三）钾通道：TRMP4等

TRPM4是指瞬时受体电位M型4（transient receptor potential melastatin 4，TRPM4）通道介导一种Ca2+激活的非选择性阳离子电流（INSCca）。在心脏中，TRPM4通道代表心脏Ca2+激活的瞬时内向电流（Iti）在心脏传导系统中起到一种关键作用。在负性膜电位，TRPM4通道促进Na+进入细胞，引起细胞膜除极。在正性膜电位，TRPM4通道能促进细胞内的K+外流，引起细胞膜复极。TRPM4活动可能因此降低或增加Ca2+的驱动力。TRPM4对Ca2+的驱动力的潜在作用对T细胞和HL1－鼠心肌细胞细胞内Ca2+振荡的频率有重要影响。抑制细胞内的TRPM4通道消除Ca2+振荡导致细胞内Ca2+时相性浓集。TRPM4在很多种类细胞中表达，但是心脏中表达最丰富，在所有细胞类型中可能通过影响膜电位参与细胞内Ca2+感知并影响细胞的兴奋性。TRPM4的下调或上调产生的影响依赖于细胞类型和其它离子通道以及交换器及转运子的存在。

4个家族TRPM4基因变异的显性遗传被显示与心脏束支异常Ⅰ型进行性家族性心脏阻滞（PFHB1）、孤立性心脏传导疾病（ICCD）、房室阻滞，右束支阻滞、心动过缓及Brugada综合征有关。

携带PFHB1和ICCD变异的TRPM4通道表现为一种显性的功能增强表型，与生物物理学性质改变无关而与TRPM4电流增加有关。

Daumy等报道了对95例无亲属关系的进行性传导系统疾病患者的遗传学筛查，识别了13位有病理性TRPM4基因变异的个体。在一个4代的家族中发现了一个变异；系统性家族筛查显示有96位家族成员，其中57位成员被纳入研究。12例患者被诊断为传导障碍，其中6例（50％）植入了起搏器。12位患者中10例表现为右束支阻滞，其中8例显示有左前分支阻滞。功能性及生物化学分析表明这种变异——TRPM4－p.I376T，导致电流密度增加伴有细胞表面TRPM4通道表达增加。在一个家族成员中也发现有左室致密化不全。受累的患者年龄为34±25岁；而婴儿、儿童和青少年也受累。关于左室致密化不全患者，除了其在婴儿期被诊断为左室致密化不全、右束支阻滞、左前分支阻滞以及植入过一个起搏器外，几乎没有提供信息。

Saito等也在心室致密化不全及心脏传导疾病的患者中识别了一个TRPM4致病性变异，因而进一步扩展了TRPM4异常在ACM中的作用。对心肌病的管理也需要被考虑在内，应采用标准治疗。

（四）左室致密化不全

左室致密化不全是一种以左室内过度的、独特的肌小梁形成为特征的遗传疾病，是在心脏发育的最后阶段由于发育受阻及故障心脏不完全地形成致密的心肌而出现的。至少30％~50％的患者出现基因遗传性并且认为每7000例活产中大约有1例。左室致密化不全的特点是左室内心肌呈海棉形态的外观，伴异常肌小梁形成通常在左室心尖部、中侧壁及下部最明显。右室也可以受累，导致右室致密化不全或双室致密化不全。左室心肌由不同的2层（致密层和致密化不全层）构成，同时伴有显著的肌小梁形成和肌小梁间的隐窝。心尖致密层变薄也很有代表性。这些特征可能伴随有正常的心腔大小、室壁厚度及功能，左室扩张或肥厚，收缩和（或）舒张功能障碍，心房扩大，各种形式的先天性心脏病或心律失常。

因此，致密化不全心肌是表型各异并可以分成9种不同型，包括最良性型（左室大小、厚度及收缩和舒张功能正常，无相关的早发心律失常）、右室型、双室型、扩张型心肌病型、肥厚型心肌病型、限制型心肌病型、混合型（肥厚型心肌病合并扩张型心肌病或扩张型心肌病合并限制型心肌病）、先天性心脏病型及致心律失常型。更严重的表型最常见于儿童，特别是小于1岁的幼儿。高分辨率的心脏影像如心脏MRI，提高了发现最良性型的能力。

在美国以人群为基础的心脏MRI研究中，43％的无心脏病或高血压的参与者中至少有一个左室心肌节段观察到局灶性左室致密化不全，在这个人群中6％有2个节段受累。在来自英国的一个人群队列心脏MRI研究复制了这些发现，其14.8％的个体达到至少1项左室致密化不全的标准，而4.4％达到最特异的标准。左室致密化不全的心肌可以出乎意料地从一种形式变化为另一种形式（“波动形表现型”）。尽管许多患者是无症状的，左心衰竭或右心衰竭经常发生并导致心力衰竭症状（可以是运动诱发的或静息时持续性的）。进行长期治疗的患者有时表现为急性失代偿性心力衰竭。其它致命性危险包括室性心律失常及房室阻滞（临床表现为晕厥或猝死）。通常在某些患者中节律异常出现在早期表现中，最常在初次诊断时就被观察到，符合ACM。

左室致密化不全发生于新生儿、幼童、青少年及成年，报道的最坏预后在婴儿和处于生命中第3个和第4个十年内的那些人中观察到的。在一些家族中，受累的亲属中观察到一致的左室致密化不全的表型；然而，相当常见的是有左室致密化不全特征的个体被发现所在的家族中其他受累的亲属曾被诊断为典型的肥厚型心肌病、扩张型心肌病、限制型心肌病或ACM。

导致致密化不全心肌病所涉及的大约有15个基因的变异，包括有编码桥粒（桥粒斑蛋白和斑菲蛋白－2）、细胞骨架、肌节（最常见）以及离子通道蛋白的基因。被破坏的线粒体功能及代谢异常也有致病作用。在那些收缩功能障碍的患者中，治疗集中在改善效能及降低压力。在认为必要和适当的时候心律失常治疗和植入ICD预防猝死是治疗的主要手段。在儿童或成人中左室致密化不全可能与恶性病程相关，而缺乏危险分层。左室致密化不全患者与心律失常相关，无论伴或不伴收缩或舒张性功能障碍都应当避免耐力锻炼和竞技性运动。

1. 诊断方法与标准

（1）无创影像学检查

超声心动图是首选的诊断性影像技术（表8），最近心脏MRI成为诊断的金标准。超声心动图和心脏MRI的典型诊断标准主要依靠致密化不全与致密层的厚度比，通过彩色多普勒超声心动图证实填充自左室腔的肌小梁隐窝，以及诊断致密化不全的过度肌小梁形成的节段定位。心脏MRI识别延迟钆增强的存在和程度的能力作为心肌纤维化的替代标识也被用于确定左室瘢痕（这明显与心电图异常和快速性心律失常相关）及左室功能障碍。在用心脏MRI评估的左室致密化不全患者中左室肌小梁形成的程度没有达到和超过左室扩张、左室收缩功能异常以及存在延迟钆增强的预后作用。

表8 左室致密化不全的诊断标准

 （2）心电图

在左室致密化不全中，正常的心电图结果很罕见，80％~90％心电图是异常的。婴儿和幼童通常电压过高，前侧壁显著。这些个体，特别是那些儿童早期表现为左室致密化不全的患者，可能也合并有预激。在左室致密化不全中，心律失常（包括室上性心动过速、室速及房颤/房扑）是常见并且危险的并发症。也会出现传导系统异常。Bhatia等进行了系统回顾在左室致密化不全患者中最常见的心律失常是室速和房颤，室速的发生率接近40％，而55％以上左室致密化不全相关的死亡是由心脏性猝死导致的。Brescia等报道了对242例单纯患者左室致密化不全的儿童评估，特别提到31例（12.8％）死亡，150例（62％）表现为或发展为心功能障碍，以及13例（5.4％）进行了移植。存在心功能障碍与死亡率强相关。在87％的患者中观察到心电图异常，最常出现是心室肥大和复极异常。复极异常与死亡率增加相关。80例（33.1％）儿童有心律失常，那些有心律失常的死亡率增加，42例（17.4％）有室速，5例心脏性猝死被复苏。在这个人群中总计15例（6.2％）心脏性猝死，其中14例猝死患者有异常的心脏大小或心功能障碍以及早期发作的心律失常。在左室致密化不全儿童中死亡率与心律失常的发生强相关，心功能障碍或室性心律失常与死亡率增加相关。

2. 治疗

根据ACC/AHA关于对心律异常以装置为基础的治疗指南，有足够多的观察数据显示ICD植入作为降低猝死风险的策略可能是对左室致密化不全患者进行一级预防的合理的临床策略。ICD植入应当遵循一级预防和二级预防的总体指南。有左室收缩功能中度降低的左室致密化不全患者更可能有一级预防性ICD植入指征。

五、结束语

  通过2019年HRS的致心律失常性心肌病（ACM）专家共识及解读，使我们从原有的、狭义的ARVC（致心律失常性右室心肌病）概念扩展的当今广义的ACM概念。这是一种原发性心肌病，因各种原因引起的心肌病变最终导致了临床的心律失常与心功能障碍。

  读者可以看出，目前对ACM的研究尚处于起始，现有的各种证据与资料十分有限，因而需要我们拭目以待更多的研究结果与资料的积累和涌现。此外，本共识的内容涉及到很多现代心脏病的诊断新技术、新方法、新理念，这些对每位同道都有着重要的学习与补益作用。

郭继鸿 王立群  北大人民医院