【文献快递】伽玛刀放射外科治疗肢端肥大症的长期安全性

《Pituitary》杂志 2021 年5月26日在线发表英国谢菲尔德 heffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust的Hugh P Sims-Williams, Kaveesha Rajapaksa, John Yianni, 等撰写的《伽玛刀放射外科治疗肢端肥大症的长期安全性。Long-term safety of gamma knife radiosurgery (SRS) for acromegaly》(doi: 10.1007/s11102-021-01149-0.)。

 目的:

在分泌生长激素不受控制的情况下,肢端肥大症的并发症发生率和死亡率较高。当垂体手术不适合或不成功时,可以使用立体定向放射外科(SRS),但很少有非常长期的安全数据,特别是对于重大的不良事件,如卒中。

不受控制的肢端肥大症导致全因死亡率增加3倍,随着GH和IGF-1水平的正常化,死亡率是可逆的。未治疗的肢端肥大症与糖尿病、高血压、心肌病、阻塞性睡眠呼吸暂停和大肠癌风险增加有关。垂体手术是肢端肥大症的首选一线治疗方法,可在65%的患者(45-64%的大腺瘤患者和72-90%的微腺瘤患者)中实现肿瘤和生化控制。如果手术不能达到完全缓解或有禁忌证,作为初始医疗管理可达到高达50%的生化控制。在使用药物控制不足或副作用耐受不良的情况下,分割放疗(RT)(几周内多次低剂量放疗)或立体定向放射外科(SRS)(使用多个照射坐标轴的高剂量放疗)被确定作为控制肿瘤大小和生长激素分泌的治疗方法。然而,放射治疗是增加死亡率的独立危险因素。这种死亡率的增加可能不适用于SRS治疗。

对于肢端肥大症,SRS是推荐的放射治疗形式。SRS在5 - 10年期间为40 - 60%的患者提供了内分泌缓解和为93 - 100%的患者提供了肿瘤生长控制。副作用方面,SRS治疗被认为比RT更为有利,因为它能使对正常组织的辐射剂量降至最低。与RT相比,SRS不会导致继发性脑肿瘤的风险增加,这一事实说明了对正常组织缺乏影响,但其他非内分泌并发症包括眼肌麻痹、视力丧失和三叉神经功能障碍似乎与该区域)治疗相关。

对所有形式的头部照射的一个特别关注点是可能造成长期脑血管损伤和卒中。垂体肿瘤放疗后卒中的数据显示,在一些患者中风险增加,但并非所有患者。在英国谢菲尔德的国家立体定向放射外科中心,在过去35年中,我们使用伽玛刀为超过360例垂体疾病患者提供SRS治疗。在这里,我们提供了118例肢端肥大症患者的独特的长期数据,以评估这种治疗的卒中风险和安全性。

方法:

1985年至2015年,在英国谢菲尔德的国家立体定向放射外科中心,118例肢端肥大症患者接受SRS治疗。数据来自病例记录、医院数据库和患者问卷。与正常人群相比,采用标准化发生率(SIR)量化卒中发生率,并评估视觉并发症。

Leksell伽玛刀(瑞典Elekta)用于治疗肿瘤已经得到了很好的报道。13例早期患者采用CT定位,但自1993年以来,随后的91例治疗均基于钆剂增强T1加权容积MRI扫描,计划使用GammaPlan (Elekta AB,2011年之前,所有患者采用Gammaknife C型治疗,之后所有患者采用Perfexion型Gammaknife 治疗。中位等剂量线和平均等剂量线与肿瘤边缘匹配(范围为45 - 60%),用于提供平均边缘剂量28.0 Gy (Gy)(范围为17.2-38.0),同时保持视觉器官的受照剂量为≦8 Gy。海绵窦没有应用的最大剂量阈值,因为大多数需要治疗的肿瘤都在这个区域内;在我们中心,SRS致眼肌麻痹的发生率是低的。平均治疗体积为1949 cm3(范围88-3938)。

结果:

88%(104/118)有完整的并发症发生率随访资料进行分析。平均随访134个月,SRS的中位剂量为30 Gy。81%的肿瘤有海绵窦侵袭。与两项年龄和性别匹配的大型人群研究相比,没有出现卒中发生率过高(no excess stroke rate)(SIR = 1.36, 95% CI 0.27-3.96;SIR = 0.52, 95% CI 0.06-1.89)。在68/104例MRI 引导的SRS患者中,没有进一步接受放射治疗(SRS或分割放疗),视力没有下降,3%发生眼肌麻痹。超过1次(>1)放射治疗与眼肌麻痹伴视力恶化之间呈正相关关系。

讨论:

我们已经证明,与年龄和性别相匹配的对照组相比,SRS治疗肢端肥大症并不会增加卒中的风险,重要的是实际发生的年份。据我们所知,之前还没有做过这种对SRS照射垂体区域的分析,在那里疾病导致的卒中风险很难从治疗相关的卒中风险中解读出来。在其他系列研究中,接受SRS治疗后肢端肥大症患者卒中的加权平均风险为0.3%(从0%到5.7%不等。值得注意的是,这些中心的中位剂量为21Gy,低于我们在这里报道的剂量。在同样的系统综述中,分割立体定向放射治疗的卒中发生率为4.5%(从0%到9%不等),中位剂量为49 Gy。然而,单纯比较SRS和RT治疗后的卒中发生率,由于所接受的治疗的异质性以及生长激素水平未受控制的患者的背景卒中风险和肢端肥大症的后遗症患者而发生混淆。在文献中报道卒中可能存在观察性和发表性偏倚。为了避免这些混杂因素,我们的研究试图将我们的SRS肢端肥大症队列与年龄相仿的人群按实际年份进行比较。虽然我们的数据是针对肢端肥大症患者的,但我们相信这些观察结果很可能适用于其他垂体肿瘤患者。

放射治疗被认为不仅通过阻止肿瘤细胞的有丝分裂,而且通过血栓闭塞和血管变化。这一机制解释了它在动静脉畸形和良性肿瘤(如脑膜瘤)中的应用。辐射可引起细胞凋亡和随后的内皮细胞丧失。局部炎症反应和缺氧相关基因的上调可导致血管损伤、动脉粥样硬化和血栓栓塞。这些数据强调了与正常相关的潜在问题接受过量辐射的组织和我们的分析需求。

过去,当高剂量照射视神经时,观察到出现视力下降。现在影像质量和放射照射的改进,确保了视神经的受照剂量如建议的那样可以保持在8Gy以下。在肿瘤邻近意味着接受SRS治疗会有较高的剂量照射到视神经,SRS治疗前手术可以用来减瘤,已让肿瘤和视觉器官之间,能有足够的距离,以安全实施SRS治疗,但如果这么做不可能,分割辐射是首选的。在我们的队列中,6例患者出现视力丧失,平均延迟12个月;其中四例接受超过1次(>1)的放疗,4个是过时的CT引导SRS治疗;所有患者均存在上述一种或两种危险因素(表2)。相比之下,仅接受一次MRI引导的SRS治疗、未接受分割放疗的患者没有出现视力丧失。任何类型的多重治疗,无论治疗顺序如何,似乎都与并发症发生率的增加有关(补充表I)。据报道,SRS的视力丧失率在医疗中心、病例选择和肿瘤位置之间存在差异。有研究表明,视交叉的绝对耐受剂量和治疗体积因患者而异,这可能与患者的年龄、血管合并症、既往治疗和神经受压程度有关。然而,除了指出既往视神经接受过照射的视力丧失风险较大,不可能提供确切的指导以减低剂量;单次治疗视交叉受照剂量<8Gy似乎是安全的。

眼肌麻痹是SRS治疗侵袭海绵窦肿瘤的已知并发症。文献报道动眼神经、滑车、三叉神经新发颅神经病变的发生率为1.3%(21/1621),其中50%为短暂性的。最近的系统综述计算出颅神经障碍的加权平均值为0.45%(每个中心的发生率从0到5.7%)。在SRS剂量保持<20 Gy下,,或重要功能靶区受照保持在阈值以下 这些情况不会出现。我们医院先前的数据显示,在接受低剂量治疗(<20Gy)的颅底脑膜瘤(其中52%的肿瘤累及海绵窦)的患者中,眼肌麻痹发生率为1.1%。所给予的大范围外周剂量(由50%等剂量线勾画)并不直接等同于到达颅神经或垂体腺的剂量,这取决于精确的剂量测定计划。较高的辐射剂量与较多的并发症相关,但与神经损伤相关的辐射阈值是可变的,感觉神经似乎更容易受到影响。在我们的肢端肥大患者队列中,81%(84/104)有海绵窦侵袭,平均剂量为28Gy,以海绵窦为靶区的患者眼肌麻痹发生率为8%(7/84)。所有7例眼麻痹患者有MRI引导,既往接受过经蝶垂体切除术(TSS),并有海绵窦侵袭。这7例中有5例之前有过分割放疗。因此,对于接受SRS治疗和有海绵窦侵袭的患者,尤其是既往接受过放射治疗的患者,眼肌麻痹是一种风险。不幸的是,收集资料的方法不能让我们确定眼麻痹是暂时的还是永久性的;其他系列表明,一半是暂时的。在治疗前,需要对患者进行关于这种潜在并发症的仔细咨询。

接受过两次放疗的患者视力并发症发生率更高,垂体功能低下更严重。有假设认为,未来视神经的受照剂量计算应包括40%-50%的起初的辐射剂量(the original radiation dose)。我们的数据表明,如果使用单次SRS治疗(不伴随分割放疗),视力和眼肌麻痹的并发症发生率就会降低(p <0.05)(补充表I)。

垂体功能低下

在肢端肥大症的治疗中,垂体功能低下是公认的放疗副作用。采用分割放疗,10年平均随访,垂体功能低下发生率为50 - 80%。治疗前任何类型的垂体功能低下都可能增加分个放疗后发生垂体功能低下的风险。垂体柄、海绵窦侵袭、边缘剂量(50%)增加(>25 Gy)和肿瘤体积(>2.5 ml)与垂体功能低下发生率较高相关。我们的数据发现,任何类型的总干预次数也与垂体功能低下的程度相关(p <0.01;补充表I)。总的来说,SRS患者的垂体功能低下水平较低,据报道5年的垂体功能低下率为10-50。然而,报道的接受SRS的平均随访时间比接受分割放疗所记录的随访时间短。弗吉尼亚小组公布了他们的SRS随访数据(平均160个月;范围60 - 278个月),显示垂体功能减退随时间增加。在他们的60例患者队列中(24例肢端肥大症:36例库欣病),10年新的垂体功能低下发生率为53.3%。在我们的研究中,中位随访114个月(平均143个月),36%的患者SRS治疗前垂体功能正常的(n = 60)患者出现新的垂体功能低下。我们的数据表明,SRS引起的垂体功能低下程度低于分割放疗。然而,先前的研究可能低估了垂体功能低下的发生率,因为它随着随访时间的延长而增加。这些数据强调了对该并发症进行长期随访和内分泌检测的必要性。

 结论:

SRS不增加肢端肥大症患者的卒中发生率。基于MRI的精确治疗计划和单次SRS治疗能带来最低的并发症发生率。不止一次放射治疗(SRS或分割放疗)与视觉并发症增加相关。

 

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