乳腺癌相关知识

一、流行病学特征2018年全球女性新诊断乳腺癌病例约208.9万例，死亡62.7万例。分别占女性全部恶性肿瘤发病和死亡的24.2%和15.0%。在全球范围内具有明显的地域分布差异，总体而言发病率最高的是澳大利亚和新西兰，北欧，西欧，南欧和北美地区，发病率最低的是东亚和中非。每年中国乳腺癌新发病例约278800例，占所有癌症的17.07%，居于女性恶性肿瘤新发病例榜首。从年龄分布来看，30岁以下的中国女性乳腺癌发病率较低，之后迅速升高，45~55岁年龄组出现第1个发病高峰，然后逐渐下降，直至在70岁左右出现第2个发病高峰。二、乳腺癌发病因素雌激素雌二醇和孕酮的靶器官是乳腺，他们在细胞核内与存在于正常乳腺上皮细胞内的受体形成激素-受体复合物，促进DNA复制和启动细胞分裂周期，从而使乳腺腺体被覆上皮受到刺激导致其增生甚至过度增生，成了乳腺癌发病的关键原因年龄中国女性乳腺癌的发病年龄在45~50岁达到高峰。月经初潮和绝经年龄初潮越早，绝经越晚，月经周期及经期长均与乳腺癌发生成正相关怀孕和哺乳未婚、未生育女性比已婚、已生育女性患乳腺癌风险高遗传BRCA1/2突变基因携带者患病风险高。BRCA1突变基因的携带者，其一生累积乳腺癌的风险是55%~65%，BRCA2突变基因的携带者，其一生累积乳腺癌风险是45%~47%。乳腺致密程度致密型乳房发生乳腺癌概率高环境污染紫外线、电离辐射和致癌物质增加乳腺癌患病风险饮食高脂肪、高蛋白及腌制肉类的摄入增加患病风险；水果、蔬菜和富含维生素D的食物的摄入减少患病风险；肥胖和酗酒导致乳腺癌风险增加乳腺疾病乳腺囊性增生症、乳腺纤维腺瘤、急性乳腺炎、乳腺导管内乳头状瘤等乳腺疾病是乳腺癌的危险因素药物口服短效避孕药、激素替代治疗增加乳腺癌患病风险，此外，含雌激素药物和保健品、抗精神病药物（如利培酮和氨磺必利）也可增加患病风险三、乳腺囊性增生症乳腺囊性增生症主要表现为乳房疼痛和乳房肿块。发生原因可能包括：1.女性激素失衡导致乳腺腺体增生过度或复旧不全，而发生纤维化引发乳腺疼痛。2.乳腺局部组织对女性激素的敏感性增高。3.血液中异常的脂肪酸。饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸比例增加，可能引起雌激素受体和孕激素受体的敏感增加。4.社会、心理因素。包括生活和工作压力大，精神高度紧张状态，高脂饮食等。研究表明，根据一种疾病和乳腺癌的远近关系分为三类：非增生性病变，不伴有不典型性的增生性病变和不典型性增生。其中，活检证实为不典型性增生时发生乳腺癌的危险性才会明显增加。乳腺癌的癌细胞在人体内发生发展，主要包括以下4个阶段：分别是隐匿阶段，早期浸润癌，浸润癌阶段及晚期乳腺癌。四、特殊类型乳腺癌1．儿童乳腺癌一般指乳腺癌患者年龄为15岁以下。分泌性乳腺癌是一种低度恶性、预后较好的特殊类型乳腺癌，在乳腺癌类型中占比不到0.15%，但却是儿童乳腺癌最常见的类型。儿童分泌性乳腺癌以三阴性乳腺癌为主，但预后较成人三阴性乳腺癌良好。2．乳腺派杰氏病是一种少见的特殊类型的乳腺癌，多见于老年女性。与常见乳腺癌不同，它发病于乳头乳晕区，临床表现为乳头乳晕区的反复脱屑，渗液，糜烂，结痂，破溃，刺痛等，与湿疹有相似之处，故又称为乳腺湿疹样癌。乳腺派杰氏病也可发生于乳头和乳晕以外的皮肤区域，称为乳腺外派杰氏病。3．淋巴瘤是全身性疾病，所以治疗是以化疗为主的放化疗综合治疗，而非手术。霍奇金淋巴瘤中的弥漫性大B细胞淋巴瘤一般选择CHOP或R-CHOP方案进行治疗：环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松龙（CHOP），R为利妥昔单抗。利妥昔单抗靶向带有CD20的大B淋巴细胞。4．乳腺肉瘤是发生于乳腺的非上皮组织的恶性肿瘤。发病率极低，仅占所有乳腺恶性肿瘤的1%以下，占所有肉瘤的5%以下，多见于女性，罕见男性病例。乳腺肉瘤5年生存率为50%~70%，影响预后的因素主要包括病理类型，肿瘤大小和分化程度等。血管肉瘤恶性程度较高，肿瘤越大分化程度越低，预后越差。五、遗传性（BRCA1/2突变基因携带者）乳腺癌的预防预防方式推荐注意事项影像学筛查女性18岁开始进行乳房自检，25岁以后每年进行一次乳腺检查；男性35岁开始乳房自检，35岁以后每年进行一次乳腺检查相比于X线检查，优先推荐核磁共振（无放射性），特别是30岁以下人群化学预防雌激素受体调节剂（他莫昔芬、雷洛昔芬）和芳香化酶抑制剂（依西美坦、阿那曲唑）他莫昔芬适用于绝经前和绝经后女性；其他药物仅适用于绝经后女性手术预防预防性双侧乳腺切除术；预防性双侧输卵管-卵巢切除术预防性双侧乳腺切除术推荐时间35-40岁，术式：全乳房切除，保留乳头的乳腺切除，保留皮肤的乳腺切除六、乳腺癌的诊断病史采集现病史1. 什么时间发现的乳房肿块？如何发现的？2. 这段时间乳房是否会疼痛？如果疼痛，是否与月经或情绪有关？3. 是否乳头会出水？如果是，是什么颜色的液体？4. 乳头是否有糜烂迹象？5. 腋下、颈部是否能摸到肿块？既往史1. 乳腺发育的年龄？乳腺发育过程中是否出现异常情况？2. 乳房是否受过外伤？是否得过炎症、结核、肿瘤等疾病？3. 是否患过卵巢、子宫、甲状腺方面的疾病？4. 有无其他部位肿瘤的病史？5. 对于更年期患者，需要了解是否进行过激素相关治疗？月经及婚育史1. 第一次月经的年龄？是否规律？是否停经？如果停经，闭经年龄是几岁？2. 是否已婚？如果是，结婚年龄是几岁？3. 是否生育？如果生育，是否人工或自然流产？是否哺乳？哺乳时长？4. 避孕药的使用情况如何？个人史1. 饮食习惯及体育锻炼习惯2. 烟酒嗜好3. 是否抑郁，是否容易上火？家族史1.直系亲属是否有恶性肿瘤患者特别是乳腺癌患者？临床检查怎么看？1. 看外形：双侧乳房外形、大小、位置及是否对称，如有异常，引起重视2. 看皮肤：有无发红、水肿3. 看乳头：双侧乳头位置是否对称，乳头是否回缩，乳头表面是否糜烂和脱屑？怎么摸？1. 用指腹轻按乳房，进行回旋和由上而下的触摸，不可抓捏。顺序：外上→外下→内下→内上→乳头乳晕2. 腋窝和锁骨上窝自检，是否有重大淋巴结？影像学检查1. 超声：无辐射，简单快捷，40岁以下女性乳腺癌筛查的常规检查，特别适合妊娠、哺乳期女性2. 磁共振；敏感性高，能够对病灶做出更精准的评估，缺点是耗时长、费用高，不适合普查3. 钼靶：乳腺钼靶检查是一种低剂量X线拍摄乳房的技术，它能清晰显示乳腺各层组织，对超声和磁共振无法辨别的、以微小钙化簇为唯一表现的早期乳腺癌具有特征性的诊断意义。定位活检：经影像学引导下的定位活检是通过无缝线切口单次穿刺和多次取样，可将病变部分或全部切除，进行病理定性或进行免疫组化检测1. 粗针活检：主要用于经超声引导下的乳房肿物穿刺，对乳腺可疑微钙化的活检可在乳腺X线下进行2. 细针穿刺：常用于对可疑腋窝淋巴结的穿刺，行针吸细胞学穿刺，进行病理诊断3. 真空负压抽吸活组织检查：即麦默通微创旋切术，经超声引导可完整取出病变组织，但费用较高七、乳腺癌病理报告病理诊断通过手术或穿刺的方式获取标本，处理标本，病理科医生观察标本并结合其他检查结果给出病理诊断。病理诊断是乳腺癌诊断的金标准。乳腺癌类型原位癌，浸润性导管癌、小叶癌、小管癌、粘液癌组织学分级1. 浸润性乳腺癌组织学分级：根据癌组织中小管或腺体形成、细胞核多形性和核分裂像计数进行分级，是浸润性乳腺癌的重要预后指标之一（级别越高，预后越差）。Ⅰ级；3-5分；Ⅱ级：6-7分；Ⅲ级：8-9分2. 导管原位癌组织学分级：根据细胞核的异型性和核分裂像的多少来分级：Ⅰ级（低级别）；Ⅱ级（中级别）；Ⅲ级（高级别）保乳手术切缘对保乳手术标本的最外缘进行病理检查，判断切缘处是否有癌，从而判断手术范围是否足够。对于切缘阳性，一般需要扩大切除或全乳切除脉管侵犯如果肿瘤周围淋巴管或血管中发现癌组织，称为脉管侵犯，病理报告中用LVⅠ（+）表示淋巴结一般用分数表示病理检查中发现转移的淋巴结数量，如0/4表示检查4枚淋巴结中未发现转移分子分型采用免疫组化染色法对乳腺癌中的ER、PR、HER2、Ki-67（增殖指数）等指标的表达进行分子分型。ER、PR阳性阈值定义为≥1%；HER2阳性定义为免疫组化检测“3+”或原位杂交（ISH，最常用的为FISH）显示基因有扩增；Ki-67指数是免疫组化染色中肿瘤细胞核着色的百分比，指数越高代表肿瘤增殖越活跃TNM分期通过获取原发癌（T），淋巴结（N）和远处转移（M）的信息进行分期。如果患者仅行前哨淋巴结活检（SLN），病理报告中N加修饰语（sn）八、手术治疗1. Ⅰ~Ⅲa期手术治疗为主，符合条件可行保乳手术（单一病灶，肿块≤3cm，离乳头距离≥2c）；不符合条件可行全乳切除+SLNB/ALNB，术后可行乳房再造。2. Ⅲb~Ⅳ期以化疗、内分泌、靶向治疗为主，必要时行姑息手术治疗。不可手术的情况包括：初诊时肿瘤较大、侵犯皮肤或胸壁及炎性乳腺癌、影像学评估N3或N2、远处转移（晚期）3. 手术中对腋窝淋巴结的处理方式包括：腋窝淋巴结清扫（ALNB）和前哨淋巴结活检（SLNB）。腋窝淋巴结清扫（ALNB）是乳腺癌最传统的处理方式，但术后淋巴水肿和患肢功能障碍的发生率较高。前哨淋巴结活检（SLNB）是早期乳腺癌淋巴结处理的常规诊疗术式。前哨淋巴结是最先遭遇肿瘤细胞的淋巴结。九、微创介入治疗分为血管性介入治疗和非血管性介入治疗1. 氩氦刀：冷冻消融技术。以氩气为冷媒，以氦气为热媒。一般在60S内氩气使针尖温度降到-150摄氏度，氦气使温度升至20-40摄氏度，快速冷热交替使肿瘤发生凝固性坏死。2. 海扶刀：高强度聚焦超声肿瘤治疗系统。利用超声波的空化效应和机械效应等使肿瘤发生凝固性坏死。3. 冷循环微波刀：微波消融技术。利用微波的局部高热效应使肿瘤发生凝固性坏死。4. 射频消融技术：射频电极针产生高温使肿瘤发生凝固性坏死。5. 血管介入栓塞治疗：阻断肿瘤的营养供应，从而杀死肿瘤细胞。十、乳腺癌的分子分型和治疗方式ER/PRKi-67HER2治疗方式LuminalA型阳性＜14%阴性内分泌治疗LuminalB型阳性Ki-67＞14%或HER2阳性对内分泌治疗明感性较差，对化疗敏感性较好，如HER2阳性可选靶向治疗H型均为阴性-阳性化疗和靶向治疗三阴乳腺癌型阴性阴性阴性化疗注：1. Ki-67是一种增殖细胞的相关抗原，临床上ki67主要用于标记增殖周期中的细胞，该标记阳性(+)率高主要是由肿瘤生长越快，组织分化能力越差，而对ki67也越敏感。一般来说这样的肿瘤，预后都是较差的，通常很难完全治愈。所以说晚期的肿瘤由于其分裂较快而细胞的分化较不完善，从而造成ki67的敏感性增高。2. 内分泌治疗药物：绝经前使用雌激素受体调节剂（他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬）；绝经后使用芳香化酶抑制剂AIs（依西美坦、阿那曲唑，来曲唑）；雌激素受体下调剂（氟维司群）3. 化疗药物：CMF方案（环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）；AC方案（环磷酰胺+表柔比星）；AC-T方案（环磷酰胺+表柔比星序贯紫杉类药物）；FEC-T方案（氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺序贯紫杉类药物）4. 靶向治疗药物：曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，拉帕提尼，吡咯替尼，来那替尼，阿法替尼5. 其他药物：依维莫司通过阻断PI3K/AKT/mTOR通路来逆转内分泌耐药；CDK4/6抑制剂（派柏西利、瑞波西利、阿贝西利）；西达本胺十一、乳腺癌复发转移1．骨转移：疼痛（后背、颈部、关节），骨折；药物治疗采用双膦酸盐药物，狄诺塞麦2．脑转移：头痛，恶心，视物改变3．肺转移：干咳，气短，呼吸困难4．肝转移：腹胀，食欲减退，皮肤瘙痒，巩膜、皮肤黄染十二、镇痛治疗原则1．首选口服药物2．按阶梯治疗：第一阶梯（芬必得，塞来昔布等非甾体抗炎药），第二阶梯（曲马多等弱阿片类药物），第三阶梯（吗啡、羟考酮、芬太尼等强阿片类药物）3．按时用药，个体化给药，注意细节参考文献：1.《乳腺癌的真相》：郝晓鹏等主编，科学技术文献出版社，2020年5月第一版