盘点2019上市的抗体药物-（1）Romosozumab
2019年04月09日，安进/UCB宣布FDA批准sclerostin单抗romosozumab (商品名Evenity)上市，适应症为绝经后女性伴高骨折风险的骨质疏松症，Evenity成为全球首款获批上市的anti-sclerostin单克隆抗体药物。此前，2019年01月08日，日本厚生劳动省已率先批准Evenity 在日本上市。Evenity是一种全人源化单克隆抗体，通过抑制骨硬化蛋白（sclerostin）的活性发挥作用，该药具有双重作用，促进骨形成的同时可减少骨吸收，增加骨密度（BMD），降低骨折风险。骨硬化蛋白又名硬骨素，由骨硬化蛋白基因（SOST）编码，是一种分泌型糖蛋白。体内研究证明，骨硬化蛋白特异性地表达于骨细胞（osteocyte）中，通过作用于成骨细胞而在骨代谢中起重要作用。拮抗骨硬化蛋白可以缓解骨质疏松的症状。Evenity通过皮下注射给药，每月一次，每次210mg，整个疗程为12个月。Evenity的获批主要是基于FRAME（NCT01575834）和ARCH（NCT01631214）研究的数据。
Romosozumab最初是由Chiroscience开发的，其随后与Celltech合并，合并后的该小组后来被UCB收购并完全整合到UCB中。在2002年5月，Celltech与安进公司达成合作开发和销售针对sclerostin抗体治疗骨质疏松症的协议。在2016年，该协议进行了修订，根据修改协议安进公司获得了将Romosozumab在美国，日本和香港的所有权益，UCB获得了欧洲，中国和巴西的权益。
药效学与药代动力学
Romosozumab通过结合sclerostin后，能够阻断sclerostin-LRP-5/6通路，从而加速骨形成并减少骨吸收。在动物实验中，鼠IgG1的sclerostin中和抗体可以逆转小鼠MC3T3-E1成骨细胞骨形成体外模型中sclerostin诱导的矿化作用的抑制。在体内绝经后骨质疏松症大鼠模型，用Scl-AbII治疗5周后，与对照动物相比，腰椎和股骨胫骨的骨密度分别增加了26％和17％。
在1期临床研究中，皮下注射单剂量romosozumab健康人爬坡实验，romosozumab血清浓度随剂量增加有超出比例的增长，清除率或表观清除率随着剂量增加而减少。该药具有非线性药代动力学特征，主要体现在1和3 mg/kg之间。Romosozumab在血液中的峰值出现在皮下给药后的第一周，皮下和静脉给药的半衰期分别为11-18天和6-7天。
临床试验
FRAME是一项多中心、国际性、随机、双盲、安慰剂对照、平行组III期研究，在绝经后骨质疏松症女性患者中开展，评估了romosozumab（皮下注射，每月一次）的疗效和安全性。研究中，患者随机分配至romosozumab组（n = 3591）或安慰剂组（n = 3589）治疗12个月，随后接受为期12个月的Prolia（denosumab）开放标签治疗，60mg每6个月1次，Prolia是安进已上市的一款骨质疏松症药物。数据显示，与安慰剂组相比，romosozumab治疗组在治疗的12个月（风险比0.27, 0.5% vs1.8% p<0.001）和24个月（风险比0.25, 0.6% vs 2.5% p<0.001）发生新的椎体骨折的风险显著降低，达到了研究的共同主要终点。此外，与安慰剂组相比，romosozumab治疗组在治疗的12个月发生临床骨折（椎体骨折+非椎体骨折）的风险显著降低，达到了研究的其中一个次要终点。然而，与安慰剂组相比，romosozumab治疗组在研究的12个月和24个月发生非椎体骨折的风险没有降低，未能达到研究的另一个次要终点。
ARCH是另一项多中心、国际性、随机、双盲、安慰剂对照、平行组III期研究，在绝经后骨质疏松症伴有既往骨折的女性患者中开展，患者随机分配至romosozumab组（n = 2046）（210mg，每月1次）或口服阿仑膦酸盐对照组（n = 2047）（70mg，每周1次）治疗12个月，随后接受为期12个月的口服阿仑膦酸盐70mg，每周1次的开放标签治疗。数据显示，与对照组相比，romosozumab治疗组在治疗的24个月（风险比0.52, 6.2% vs 11.9% p<0.001）发生新的椎体骨折的风险显著降低，达到了研究的主要终点。此外，与对照组相比，romosozumab治疗组在首次分析发生临床骨折的风险显著降低27%（p<0.001），临床骨折的累积发生率在romosozumab组和对照组中分别为9.7和13.0％。
不良反应
根据III期临床研究FRAME的数据结果，不良事件占16.4％（615/3744），其中频率最高包括关节痛（1.9％），注射部位疼痛（1.3％），注射部位红斑（1.1％）和鼻咽炎（1.0％）。相比于安慰剂组，在最初的12个月内发生的不良事件包括关节痛（13％ vs 12％），鼻咽炎（12.8 vs 12.2％），背痛（10.5 vs 10.6％），低钙血症（<0.1 vs 0％），超敏反应（6.8 vs 6.9％），注射部位反应（5.2 vs2.9％），骨质增生（0.5% vs 0.8％），癌症（1.6% vs 1.9％），骨关节炎（7.8% vs 8.8％），骨坏死颌骨（<0.1% vs 0％）和非典型股骨骨折（<0.1% vs 0％）。9.6%的romozozumab给药组和8.7％的安慰剂组患者发生严重的不良反应，1.2％和1.1％的患者分别经历判定为严重的心血管事件，其中0.5％和0.4％的患者死亡。
根据III期临床研究ARCH的数据结果，相比于安慰剂组，在最初的12个月内发生的不良事件包括腰痛（9.1% vs11.3％），鼻咽炎（10.4%vs 10.8％），骨关节炎（6.8% vs7.2％），超敏反应（6％ vs 5.9％），注射部位反应（4.4% vs2.6％），癌症（1.5% vs 1.4％），骨质增生（<0.1% vs 0.6％）和低钙血症（<0.1% vs <0.1％）。严重不良事件发生率分别为12.8%和13.8％，2.5％和1.9％的患者分别经历判定为严重的心血管事件，其中0.8％和0.6％的患者死亡。
Romosozumab具有潜在的增加心脏病发作、中风和心血管死亡的风险，使用时应权衡Romosozumab在伴有心血管疾病患者的收益/风险比。
免疫原性
像其他治疗性蛋白一样，romozozumab也存在潜在的免疫原性。在FRAME中，有646名患者（18％）在实验阶段的头15个月具有了抗抗体，在25名患者中检测到中和抗体（0.7％）。在ARCH中，有310名患者（15.3％）在实验阶段的头18个月具有了抗抗体，在12名患者中检测到中和抗体（0.6％）。