CAR-NK全球年内交易超300亿元，中国公司仅占2亿元？
CAR-NK 疗法既运用了 CAR-T 疗法的研发思路，又可以发挥 NK 细胞的生物学特性，这引起了科学界和产业界的兴趣。CAR-T 细胞疗法的创始人之一 Carl June 博士曾公开表示看好 CAR-NK 细胞疗法在肿瘤免疫治疗中的发展。
与 T 细胞相比，NK 细胞（natural killer cell，自然杀伤细胞）是机体重要的先天免疫细胞，无需预敏即可杀伤肿瘤细胞。随着 NK 细胞疗法研究进展加速，有业内人士认为，未来 NK 细胞疗法有可能超越 CAR-T 细胞疗法，对血液瘤和实体瘤表现出更有前景的疗效。CAR-NK 有望成为继 CAR-T 之后最令人期待的工程细胞疗法之一。
近日，一家总部位于马萨诸塞州剑桥的初创公司 Catamaran Bio 完成 4200 万美元 A 轮融资并走出隐匿模式，该公司正在开发新型 CAR-NK 细胞疗法，这是本月第二笔 CAR-NK 细胞疗法的交易，前不久，赛诺菲刚刚斥资 3.58 亿美元收购了一家搭建了 “现货” 平台的公司 Kiadis。在今年，CAR-NK 细胞疗法领域最值得记录的便是成立 5 年的 Nkarta 公司成功登陆纳斯达克，开盘大涨超 200%。
据不完全统计，今年内 CAR-NK 领域交易额累计达到 47 亿美元，其中国外累计发生了 6 笔交易，金额高达 35.33 亿美元。国内恒润达生完成了 2 亿元 B + 轮融资，据了解这笔资金将会花在 CAR-T 细胞临床批件和针对实体瘤新靶点的 CAR-T、TCR-T、CAR-NK 等管线。
（来源：生辉根据公开资料整理）
细数 NK 细胞疗法领域的多笔交易，既可以看到制药巨头赛诺菲、艾伯维等相继入局，同时也可以看到一些初创公司开始加入角逐。那么，NK 细胞疗法是否真正具备成为继 CAR-T 之后下一个热门细胞免疫疗法的实力？
图 | CAR-NK 细胞疗法 （来源：公开资料）
简单、便宜的 “现货”？
NK 细胞是人体抗击癌细胞和病毒的第一道防线，主要分布在人体的血液、肝、脾、骨髓等部位。它具有细胞毒性效应，能自发杀伤肿瘤细胞和病原体，并参与机体的抗肿瘤免疫监视和免疫应答。1975 年，美国科学家 Ronald Herberman 教授首次发现 NK 细胞，直到近 15 年以来，人们才逐渐了解 NK 细胞在抗肿瘤以及治疗其他疾病的潜力。
MD 安德森癌症中心的免疫治疗专家 Katy Rezvani 博士认为，NK 细胞疗法是集功效、安全性和相对易用性为一体的理想细胞疗法。20 世纪 90 年代，第一个自体 NK 细胞疗法问世，由此打开了 NK 细胞疗法治疗疾病的大门。
使用 NK 细胞进行治疗一般可以分为两大路径，一种是利用未修饰的 NK 细胞作为癌症疗法；另一种是利用基因工程修饰，加上特异性的 CAR 结构的 CAR- NK 细胞疗法，这种方式可以降低 NK 细胞在靶向和杀死癌细胞时对正常细胞的伤害。
图 | CAR- NK 细胞疗法科研与商业化关键节点（来源：公开资料，Frontiers in Immunology，CB Insights China 整理）
CAR-NK 细胞疗法又可以分为自体和同种异体两种方式，而同种异体 “现货” CAR-NK 是最被看好的主流，有望成为一种更简单且更便宜的 “现货型 CAR-T” 替代。
图 | CAR-NK 制备流程（来源：Cancer Letter）
目前获批的 CAR-T 细胞疗法必须使用自体细胞，患者需要经过一个复杂、昂贵且漫长的治疗过程。供体来源的 CAR-T 可以简化这个过程，但细胞因子释放综合征和移植物抗宿主病 (GVHD) 严重制约了 “现货型 CAR-T”，也就是 “通用型 CAR-T” 的发展。
2020 年 3 月，M.D. 安德森癌症中心的研究人员在《新英格兰医学杂志》公布了美国首个 CAR-NK 细胞临床试验数据。研究人员利用脐带血来源的 CAR-NK 细胞疗法治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 和慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 受试者。在参与试验的 11 例患者中，有 7 例患者得到了完全缓解，且在试验中没有受试者出现细胞因子释放综合症（CRS） 或者神经毒性，异体来源的 NK 细胞疗法没有引发移植物抗宿主病。总体来说，CAR-NK 细胞疗法显示出了安全性和有效性。
CAR-T 治疗最常见的毒性是CRS，在 CAR-T 细胞注射体内后，T 淋巴细胞被快速激活并增殖，过度分泌并释放细胞因子所致，其中炎症因子 IL-6 是导致 CRS 的主要原因。而 NK 细胞分泌的 IL-6 较少，引发 CRS 的可能性更低，在临床上应用更安全。
T 细胞会对异体 MHC 分子片段出现排斥反应，通用型 CAR-T 输入患者体内会引发受体组织 GVHD，这是其当前发展面临的最大障碍。而 NK 细胞可以直接识别并杀伤肿瘤细胞，对 HLA 选择少得多，所以通用型 CAR-NK 疗法基本不会引发 GVHD。
目前，CAR-T 疗法上选用的靶点都可以用在 CAR-NK 治疗上，比如说 CD19、BCMA 等。专注于开发 CAR-T/CAR-NK 细胞疗法的博生吉公司的董事长杨林教授曾在接受媒体采访时指出：“CAR-NK 细胞具有成为一种现货型（off-the-shelf）同种异体细胞治疗的强大潜力，在不久的将来很有可能成为 CAR-T 治疗的一大竞争对手。”
现货 CAR-NK 疗法安全性更高，更易实现，与现有的 CAR-T 相比，在制备时间和用药成本上更具有优势。
进击实体瘤
CAR-T 疗法对血液瘤表现出了显著的疗效，目前获批的 3 款 CAR-T 产品的适应症也都是血液瘤。然而，实体瘤往往具有高度异质性，治疗难度更大，无论是 CAR-T 或 CAR-NK，单一靶点的 CAR 免疫细胞都无法完全清除所有实体肿瘤细胞。
CAR-T 对实体瘤的效果不明显的主要原因是实体肿瘤会下调 MHC-I ，降低 T 细胞的功效，而 NK 细胞对 MHC 选择小，可以为这种情况提供一层安全机制。此外，实体肿瘤对抗原依赖型 NK 细胞更敏感，CAR-NK 细胞疗法在实体瘤方面可能会比 CAR-T 更有优势。
目前国外针对实体瘤的 CAR-NK 疗法公司不在少数。
CAR-NK 头部玩家当属美国 NantKwest，2015 年这家只有 11 名员工的公司成功登陆纳斯达克，上市首日大涨 39%，市值高达 27 亿美元，这一 IPO 再度引爆细胞治疗市场投资热潮。目前，其拥有 9 条 NK 细胞疗法管线，其实体瘤管线最快，4 条实体瘤管线已经进入临床 II 期。
今年 1 月，该公司宣布了 PD-L1.t-haNK 与免疫疗法公司 ImmunityBio 的 IL-15 联合治疗转移性胰腺癌的数据，在 11 位接受治疗的受试者中，前 10 位得到了部分缓解，最后一位患者得到了完全缓解。消息一出，NantKwest 的股价随之上涨 91%。
图 | 在研管线（来源：NantKwest 官网）
而在文章开篇提到的、最近融资的 Catamaran Bio 正在开发新型 “现货” CAR-NK 细胞疗法，所针对的适应症也是实体瘤。其平台包含 3 个专有的独特部分：NK 细胞特定的 CAR 结构，增强效力的通路、开关和信号，以及前沿的非病毒 NK 细胞工程。该平台将新的功能属性和 NK 细胞固有的抗癌特性相结合，有望治疗包括实体瘤在内的、具有挑战性的癌症。
图 | CAR-NK 产品制备流程（来源：Catamaran Bio 官网）
在国内，根据公开资料，正在研究 CAR-NK 细胞疗法治疗实体瘤的公司不足 5 家。
阿思科力是一家成立于 2013 年的中国 CAR-NK 疗法公司，算得上是 CAR-NK 的早期入局者。据了解，早在 1999 年，该公司的创始人李华顺博士发现了 CAR-NK 细胞药物的靶点 ROBO1，并在全球第一个阐明了 ROBO1 在迁移细胞中的导向分子机制，该靶点在 80% 的实体瘤上高表达。根据阿思科力的公开数据，其 ROBO1 CAR-NK 细胞疗法安全有效，没有发现一例重大不良事件，疾病控制率达到 76.5%。目前该公司尚无公开的融资纪录。
图 | ROBO1 CAR-NK 细胞疗法（来源：阿思科力官网）
国内玩家还包括博生吉、恒润达生、呈诺医学，均布局针对实体瘤的 CAR-NK 细胞疗法，但尚无更多公开信息披露。
针对 CAR-NK 等新兴细胞免疫疗法，亘喜生物创始人兼董事长曹卫博士对生辉表示：“我觉得这些技术有发展的必要性，但所有的技术都需要经过临床的检测。CAR-NK 的优点是副作用小，缺点是在体内的持续性短，所以给药剂量非常大，对规模化生产带来挑战，整个技术还在成熟过程当中。目前来看，治疗有效性比较高的还是 CAR-T，其他疗法可能还需要一点时间。”
总体来看，CAR-NK 在实体瘤治疗中表现出了一定的前景，但实体瘤治疗效果仍有待临床验证。CAR-NK 细胞疗法能否掀起下一波细胞免疫浪潮，还需要更多的临床数据。未来，无论是 CAR-T 还是 CAR-NK 都需要继续优化改造。