借力诺奖揽众多大厂订单，「光电镊子」成细胞疗法、合成生物学新工具？
想象一下，如果存在一种解决方案，使得您可以在数小时内得到所需的抗体，可以用几天就完成细胞系的开发，即使是合成生物学中最耗费时间的测试也仅需数天就可以完成......
美国一家数字生物学公司 Berkeley Lights（纳斯达克：BLI）正在将其变为现实，他们利用光操纵细胞等微小物体，帮助研究人员用低成本，在短时间内找到最佳的细胞，加速细胞产品的开发及应用。
公司官网的自我介绍是 ——Find and deliver the best cells.
（来源：公司官网）
该公司早些年和英伟达建立了合作，近年来凭借着在细胞筛选方面的能力，先后和安进、辉瑞、Ginkgo、Amyris 等大厂达成合作，其技术也应用到了抗体开发、细胞疗法、细胞系开发、合成生物学、新冠疫苗研发等领域。
公司宣称，在细胞系研发方面，其平台可以利用人工智能算法在 5 天时间内对上千个克隆细胞进行自动筛选，并在尽可能少的人工干预下，输出其中规模最大的 48 个克隆细胞系，从而实现工作流程的自动化。
同时，平台能在 48 小时内筛选数千个产生抗体的细胞 ，通过多重荧光测定的方法来表现细胞特征，从而确定可溶性和膜结合靶标的抗原特异性、相对结合亲和力和功能反应。
这家公司成立于 2011 年，红杉和尼康等投资机构参投，公司在 2020 年 7 月登陆纳斯达克。
在上市前，因为疫情原因，其首席执行官 Eric Hobbs 博士无法与投资者面对面对话，他曾在三天半的时间里通过 Zoom 跟 180 多位投资者进行会谈。最终，Berkeley Lights 通过 IPO 筹集了 2.05 亿美元，现在，Berkeley Lights 的股价翻了 2 倍，市值超 33 亿美元。
灵感源于诺奖技术 “光镊”
2018 年，诺贝尔物理学奖授予激光物理学领域的三位科学家，其中，美国科学家阿瑟・阿什金的 “光学镊子”（英文：optical tweezers）广受关注。
香港中文大学的一位电子工程博士有解读说，在复仇者联盟里，为灭霸工作的乌木候第一次攻击地球时，用飞船射出一束光把奇异博士抓获，用的方法就是光镊。
光不仅有能量，还有动量（光的力量），当光与物体接触后，会对物体表面产生压力，由于这种力量非常小，所以我们毫无感觉。然而，越小的物体，对于光的力量越敏感。
“光学镊子” 由照明光路和控制光路组成，前者负责采集成像所需的信号，后者则控制微小物体的行动，其核心是汇集性能特别好的激光束发射系统。
激光的特性之一就是能够汇聚到一个十分微小的光斑上，这是普通光源无法实现的。激光束形成的光斑如同 “陷阱”，可以将微粒束缚在其中。如果移动光斑，微粒也会随之移动，因此就可以实现操纵微小物体的移动。
基于光流控的三套系统
光镊已经被许多物理学家和工程师使用，但这项发现被认为将在生物物理学中发挥更大的作用。
它不仅能够从感染细胞中分检健康细胞、识别癌变的细胞，还能够捕捉和操纵微小物体，包括染色体、细胞、细菌等病原体。
James Lovgren 是 Berkeley Lights 负责细胞疗法营销业务的副总裁，他曾在赛默飞担任细胞和基因疗法业务总经理。他在最近接受媒体采访时说，除了基础研究以外，目前细胞疗法面临的主要挑战就是以最高效、低成本的方式生产出来。
图 | James Lovgren（来源 Twitter）
他补充说，找到正确的细胞是一件 “说起来容易，做起来难” 的事情：大多数单细胞分析方法都能找到完美的细胞，但它们会在这个过程中破坏细胞，这就会造成对细胞进行进一步研究的阻碍。但是，如果可以找到一种方法，只需要发现最好的细胞并恢复它们，那么就有可能降低生产成本，并缩短时间周期。
加州大学伯克利分校的电气工程师 Ming Wu 博士在 “光学镊子” 的基础上进行改造，发明了 “光电镊子”，其成果发表在 Nature 上。为避免混淆，Ming Wu 将改造后的技术命名为 “ OEP” 或光电定位（opto-electro positioning）。
这项技术也成为 Ming Wu 创立 Berkeley Lights 的基础。
图 | Ming Wu（来源：Berkeley|EECS）
与 “光学镊子” 不同，光电镊子采用像发光二极管一样的简单光源，这种低亮度光源使用的功率比激光功率少 10 万倍，因此不会对周围的细胞产生破坏。经过 Ming Wu 改造之后，该技术能够同时处理数百或数千个细胞。
光电定位技术使用光来移动单个细胞，因此可以对其进行分离、培养、分析和输出，在这过程中，每个细胞都会在 OptoSelect™芯片和 NanoPens 腔室进行成像和实时检测，以便提供丰富的可视化数据。
在挑选合适的细胞时，细胞会先进入 OptoSelect™芯片，该芯片利用光学工具将成千上万的单个细胞移动到 NanoPens 反应腔室中，随后，细胞会在 NanoPens 腔室中进行增殖，在这过程中，就可以对细胞进行检测，以分析它们是否具备抗病毒药物或其它药物所需的效果。
图 | OptoSelect™芯片（来源：GEN）
现在，Berkeley Lights 已经开发了三种自动化系统，包括 Beacon、Lightning 以及 Culture Station，用于抗体发现、细胞系开发、分析基因表型及大规模细胞培养筛选等。
Beacon 平台主要用于抗体发现、细胞系开发；Lightning 用于分析 T 细胞表型和功能；Culture Station 平台可以同时运行 4 个芯片，扩展了单细胞分析的通量和范围，该平台可以辅助前两个平台。
据悉，Berkeley Lights 开发的这三种系统成本并不低，仅 Beacon 平台的成本就达到了数百万美元。
排名前 25 位的生物制药公司和顶级合同研究组织（CRO）中的大多数已采用了该技术，一些初创公司也正在成为其客户。
图 | Berkeley Lights 的产品 Beacon（来源：公司官网）
四类业务，与多家大厂达成合作
目前，Berkeley Lights 已经将该技术应用于抗体发现、细胞系开发、细胞疗法和合成生物学等。
通常，抗体是由免疫系统中的终末分化的 B 细胞产生，这意味着用 B 细胞产生抗体并不切实际。科学家们将 B 细胞和骨髓瘤细胞融合产生杂交瘤细胞来解决这一问题，创建稳定的杂交瘤细胞后，还需要数周的时间才能生长出寻找抗体所需的细胞。
尽管安进数十年来一直在生产基于抗体的药物，但始终未将抗体发现这一过程优化，直到安进的研发部副总裁 Philip Tagari 受邀访问 Berkeley Lights。
随后，安进成为了第一家与该公司合作的制药公司，“我们已在抗体发现工作中将这项技术付诸实践，比传统的抗体发现缩短了 4 个月的时间，这是一个非常具有变革性的工具”，Philip Tagari 评价道。
现在，Berkeley Lights 的技术已成为安进抗体发现的金标准。在抗体发现的过程中，可以随时快速查看那些细胞在制造抗体，抗体与靶标相结合后，是否对靶标产生了预期的生物学影响。
图 | 安进实验人员在 Beacon 平台上进行抗体发现（来源：安进官网）
免疫肿瘤学也是 Berkeley Lights 发展的一大方向，在免疫肿瘤学中，通常由单个 T 细胞攻击肿瘤。CAR-T 细胞疗法就是在 T 细胞上安装了肿瘤嵌合抗原受体 CAR，将 T 细胞这个 “普通战士” 变成了 “超级战士”。
Berkeley Lights 的技术就是利用 Lightning 平台直接挑选 T 细胞中的 “超级战士”。
该平台能够在几天内对上千个单个 T 细胞进行多种功能分析，在这一过程中，能够直接分析出和靶细胞有相互作用的 T 细胞，随后就可以用筛选出的 T 细胞杀伤肿瘤细胞。
Berkeley Lights 还提供 TCRseq 试剂盒，用于扩增 TCR 受体上的 α 和 β 链，并对其进行测序，从而研究基因型和表型之间的关联。
不止于此，Berkeley Lights 已将触角伸到了合成生物学领域。
合成生物学已经应用到了服装、农业等方面，其过程涉及到设计 - 构建 - 测试，一般情况下，寻找合适的细胞 / 菌株往往需要数月甚至更长的时间，利用 Berkeley Lights 的平台仅需要数小时到数天就可以完成。为此，Ginkgo 和 Amyris 在 2019 年接连与 Berkeley Lights 达成了合作。
Berkeley Lights 与 Ginkgo 签署了一项多年的价值 1.5 亿美元的合作，Ginkgo 现在可以并行测试成千上万个细胞，以鉴定出最佳的细胞，Ginkgo 表示该平台能够将预测细胞性能的能力提升 3 倍，此外，该系统和 Ginkgo 的生物反应器相连，使 Ginkgo 可以将其生产设置在单细胞水平，他们也在合作改造 Berkeley Lights 的平台，以测试酵母、细菌等。
对此，Ginkgo 的创始人兼首席执行官 Barry Canton 表示 “Berkeley Lights 对制药行业已经产生了令人难以置信的影响，包括抗体发现和细胞系开发，该公司的技术也将会为合成生物学领域的设计、测试速度和规模带来巨大的变化”。
没有人会拒绝用更短的时间开发产品并商业化，或许 Berkeley Lights 不止于此。安进的研发部副总裁 Philip Tagari 非常看好这项技术，在他看来，如果这项技术结合人工智能的力量，则最终能够以前所未有的规模进行非常复杂的定量细胞生物学研究。
参考资料：
https://www.genengnews.com/topics/omics/with-synthetic-biology-nature-is-all-business/
https://www.forbes.com/sites/johncumbers/2020/09/11/bioeconomy-powerhouse-berkeley-lights-nearly-triples-since-ipo-now-valued-at-39b/?sh=347875f25945
https://www.ebiotrade.com/newsf/2020-9/2020916151046194.htm
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