福奇和Science众科学家共同呼吁的“通用冠状病毒疫苗”是什么？何时能落地？

惊悚电影《流感》、《致命感冒》、《传染病》里的剧情毫无夸张，流感病毒对人类大规模的袭击，在历史上屡屡发生。
1918 年西班牙流感在其出现到完全消失的 18 个月内，造成全世界约 10 亿人感染，2 千万人死亡。由于出现时间正值第一次世界大战，当时其病株从未被真正辨识。
随后在 1957 年和 1968 年，分别爆发的亚洲流感和香港流感，均造成全球约 4 百万人死亡；1976 年，美国一名士兵感染猪流感死亡，但由于疫苗研发及时并无传人现象，流感没有大规模爆发。
21 世纪后，动物之间的流感开始真正向人类发起 “攻击”。目前，已知的可感染人类的冠状病毒共有 7 种，其中 4 种引发普通的感冒，另外 3 种皆会导致严重疾病，包括 2003 年爆发的 SRAS，2012 年在沙特阿拉伯首次发现新型冠状病毒 MERS，以及 2019 年爆发的 COVID-19。
而这只是冰山一角，在蝙蝠、猪、骆驼和其它动物中传播着数百种冠状病毒，它们都有向人类传播的风险。
图 | 冠状病毒（来源：greenfleet.net）
根据公开消息，此次新冠的财政开销将在 8-16 万亿美元，这比预防下一次大流行所需的费用高 500 倍左右，介于突发大流行对于公共卫生体系的挑战和金钱的损耗，政府和科学界开始呼吁研发一种疫苗，能够预防爆发的新型冠状病毒疫苗。
就在前几日举行的美国科学促进协会虚拟年度会议上，美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）董事 Anthony Fauci 博士强调了这种疫苗的必要性，“显然现在是开始开发通用冠状病毒疫苗的时候了。”
美国国立卫生研究院最近也宣布将资助多种项目，以开发通用型冠状病毒疫苗。
那么，通用型冠状病毒疫苗是否可行？它又面对着哪些挑战？
“还需更多临床验证”
“从总体上来说，研究表明开发通用的冠状病毒疫苗在科学上是可行的，” 人类疫苗项目首席执行官 Wayne Koff 博士和全球疫苗联盟（Gavi）的首席执行官 Seth Berkley 博士在 Science 社论中写道。
他们认为，生物医学、计算机科学和工程科学领域的技术融合为抗原和疫苗的发现开辟了一个新的时代，机器学习等方法能够加速冠状病毒共享的抗原靶标的鉴定，其遗传序列数据库能够模拟病毒的进化出现，这些为通用型冠状病毒疫苗的开发创造了有利的条件。
深信生物创始人李林鲜博士持有的观点相同，他告诉生辉，“理论上可以开发通用型疫苗，能够针对冠状病毒的原始株和突变株，但是这种通用型疫苗还在开发的过程中，具体能够 cover 多少类型的冠状病毒或者突变体，还需要临床试验的验证。”
深信生物基于 mRNA 的递送技术，正在开发预防和治疗性新型疫苗，曾入选《麻省理工科技评论》2020 年度 “50 家最聪明公司”。据李林鲜透露，他们团队也正在开发通用型冠状病毒疫苗，目前在动物试验阶段。
艾棣维欣生物制药战略总监刘晓雁博士告诉生辉，“通用型疫苗从科学机理上来讲是可行的。比如新冠病毒现在有很多变种，同时，作为冠状病毒，它和MERS、SARS等也在结构上相似，所以人工设计的新冠疫苗抗原，理论上可以形成对MERS和SARS的交叉保护作用，最终就形成了一个通用型的冠状病毒疫苗。”
国外一些团队已经在开发通用型新冠病毒疫苗上取得了一定的进展。
加州理工学院生物化学家 Pamela Björkman 博士及团队设计了一种基于蛋白质的 60 个亚单位纳米颗粒，其上附着了 SARS-CoV-2、以及在蝙蝠和穿山甲中发现的其它 7 种冠状病毒的刺突蛋白片段。
当他们给小鼠注射这种疫苗时，小鼠体内不仅产生了抗 SARS-CoV-2 和其它冠状病毒的抗体，还产生了能够中和疫苗中未包含的冠状病毒的抗体。现在，他们计划在猴子等大型动物体内测试这种疫苗。
他们使用的纳米颗粒的好处是可以 “即插即用”，可以在此纳米颗粒上添加任何冠状病毒的刺突蛋白片段，Björkman 计划在疫苗中添加多达 20 种类似 SARS 的冠状病毒。Björkman 还表示这种疫苗可以冷冻干燥成粉末，储存在室温下，这样可以在各国储备通用疫苗而不会受损。
图 | Björkman 团队疫苗诱导对多种冠状病毒的抗体反应（来源：AAAS）
马里兰州银泉市沃尔特・里德陆军研究所所长 Kayvon Modjarrad 博士实验室正在研究针对 SARS 以及 SARS-CoV-2 的几种已知变体的纳米颗粒疫苗，这种试验性疫苗在猴子身上显示出令人鼓舞的结果，他的团队计划于近期发布数据。
美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）的病毒学家 Matthew Memoli 博士及其同事也开始着手研究通用型冠状病毒疫苗。
病毒变异是最大阻碍
每一次新发突发性传染病的爆发，都是科学界和产业界与其的一场 “接力赛跑”。在当前大流行之前，通用型疫苗并未引起大型制药公司的关注，研发生产可能用不到的疫苗，对于公司而言，确实是一场冒险的行为。
2003 年的 SARS 结束后，并没有疫苗研发出来，埃博拉在爆发 43 年后才有疫苗上市，在 COVID-19 爆发后不到 1 年就开发了疫苗，部分原因是因为 SARS-CoV-2 表面的刺突蛋白有利于疫苗的设计。
然而，现在 COVID-19 疫苗也遇到了难题。南非发现的一种新的病毒变异株的刺突蛋白位点发生了变异，现有疫苗对于这种变异株的有效性降低，根据白宫的一位冠状病毒高级顾问的回应，现在疫苗制造商们正在计划更新注射液以解决变异的问题。
刘晓雁表示，设计通用型冠状病毒这一想法也存在诸多挑战：首先，如果不是用“武汉株”、“英国株”、“南非株”设计的疫苗，那么对于市面上流行的品种的保护率很差。依据已知的病毒开发通用型疫苗对于新发的流行病毒的保护效率会减弱，这样可能不是一个好疫苗。
其次， 通用型疫苗有一个非常强劲对手——多价疫苗，即对“南非株”、“武汉株”、MERS和SARS各做一个疫苗，通过制剂合在一起，成为多价疫苗，就可以防止多种感染，效果理论上比通用疫苗要更好。之所以有通用型疫苗的空间，是人类的研发速度不够快的话，可以提前解决一些问题，但其实现在针对新冠的疫苗研发速度很快，所以目前主流的观点还是制作多价疫苗。
李林鲜告诉生辉，“开发通用型疫苗，最大的困难在于疫苗抗原的设计，病毒非常容易突变，有些突变在核心位点上，如何将抗原设计到可以通用，能够产生足够多的中和抗体，这是疫苗设计最核心的”。
一些科学家认为，可以针对冠状病毒刺突蛋白以外的位点来规避这一问题。加利福尼亚州的一家生物技术公司 Gritstone Oncology 正在开发一种 COVID-19 疫苗，这种疫苗利用各种新冠病毒的蛋白片段来刺激抗体和病毒杀伤性 T 细胞的产生，可能会防止 SARS-CoV-2 和其它的冠状病毒的新变种。
约翰霍普金斯大学健康安全中心的免疫学家 Gigi Gronvall 也曾向外媒表示：“并非病毒的所有部分都将发生突变，病毒的某些部分可能更稳定，通用型冠状病毒疫苗可能就取决于这部分”。
而对于通用型冠状病毒疫苗的落地，生物技术公司 Adimab 的联合创始人兼首席执行官 Tillman Gerngross 博士曾对 Future Human 杂志表示，开发疫苗通常需要 5-10 年的时间，此次疫情我们看到 1 年的时间就可以完成疫苗的生产，所以只要有足够的资金，1-2 年内就可以快速生产通用的冠状病毒疫苗。
刘晓雁则表示，“通用型疫苗在目前的竞争格局里面还不是主流的方向。我们还没有看到已经进入到临床比较靠后期的阶段的通用型疫苗。从我们了解到的情况，2-3年内应该看不到通用型疫苗产品落地。”
参考资料：

  • https://science.sciencemag.org/content/371/6531/759.full

  • https://futurehuman.medium.com/the-search-for-one-vaccine-to-rule-them-all-d44bae3d634a

  • https://science.sciencemag.org/content/371/6530/735

  • https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-01/ciot-nit011221.php

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