综述| MICROORGANISMS：肠道菌群通过菌群-肠-脑-肝轴在碳水化合物和脂质代谢神经内分泌调节中的作用（国人佳作）
编译：草重木雪，编辑：谢衣、江舜尧。
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肠道菌群在维持肠道健康方面起着重要的作用，参与碳水化合物、脂类和氨基酸的代谢。最近的研究表明，中枢神经系统(CNS)和肠神经系统(ENS)可与肠道菌群相互作用，调节营养物质代谢。迷走神经系统在中枢神经和肠神经系统之间传递信息，以控制胃肠道功能和进食行为。迷走神经传入神经元也表达肠肽受体，这些肠肽是由肠内分泌细胞(EECs)分泌的，如胆囊收缩素(CCK)、胃饥饿素、瘦素、酪氨酸肽(PYY)、类胰高血糖素肽-1(GLP-1)和5-羟色胺（5-HT）。肠道菌群可通过调节这些肠肽的水平来影响迷走神经传入途径，从而通过肠道菌群-肠-脑轴调节肠道代谢。此外，胆汁酸、短链脂肪酸(SCFAs)、三甲胺-N-氧化物(TMAO)和免疫球蛋白A(IgA)还可以通过微生物-肠-肝轴来发挥代谢调节作用。本综述主要侧重于肠道菌群通过微生物-肠-脑-肝轴在营养物质代谢神经内分泌调节中的作用。
论文ID
原名：Role of Gut Microbiota in Neuroendocrine Regulation of Carbohydrate and Lipid Metabolism via the Microbiota-Gut-Brain-Liver Axis
译名：肠道菌群通过菌群-肠-脑-肝轴在碳水化合物和脂质代谢神经内分泌调节中的作用
期刊：microorganisms
IF：4.167
发表时间：2020.4
通讯作者：Khosrow Adeli
作者单位：多伦多大学
内容
据报道，肠道菌群可以调节碳水化合物、脂质和氨基酸的代谢，这些物质在人类健康和代谢疾病中起着重要的作用。肠道菌群估计有数万亿微生物，细菌种类超过100种，主要分为6门:厚壁菌门、拟杆菌门、变形杆菌门、放线菌门、疣微菌门、梭杆菌门。其中厚壁菌门(如梭状芽胞杆菌、肠球菌、乳酸菌和瘤胃球菌占肠道菌群的60%，拟杆菌门(如拟杆菌和普式菌)占15%，其他菌种所占比例较小。一方面，肠道菌群随着人类的发展而变化，受饮食习惯、健康状况、药物等因素的影响。另一方面，肠道微生物群可以影响碳水化合物、脂质和氨基酸的代谢，从而影响多种代谢疾病，如肥胖、2型糖尿病、血脂异常、非酒精性脂肪肝、痛风、维生素缺乏症、动脉粥样硬化。同时，肠道菌群通过碳水化合物发酵产生短链脂肪酸(SCFAs)来调节代谢状态和宿主健康。甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐，与维持肠道上皮和通透性有关。此外，SCFAs还调节糖脂代谢以及免疫和炎症反应。因此，肠道菌群在宿主的免疫系统，炎症和癌症预防中也起着重要作用。据报道肠神经系统(ENS)参与肠道代谢调节，肠神经元和肠神经递质在ENS调节中发挥重要作用。此外，SCFAs还调节糖脂代谢以及免疫和炎症反应。因此，肠道菌群在宿主的免疫系统、炎症和癌症预防方面也起着重要的作用。
据报道肠神经系统(ENS)参与肠道代谢调节，肠神经元和肠神经递质在ENS调节中发挥重要作用。肠道包含完整的ENS反射回路，如运动神经元、间神经元和感觉神经元，这些神经元在ENS和中枢神经系统之间传递信息。迷走神经通路在CNS和ENS之间连通，这对调节胃肠道功能和摄食行为具有显着影响。因此，迷走神经系统也通过肠脑轴参与调节肠道代谢。迷走神经传入神经元表达肠肽受体，如由肠内分泌细胞(EECs)分泌的胆囊收缩素(CCK)、胃饥饿素、瘦素、酪氨酸肽(PYY)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、5-羟色胺(5-HT)等。当迷走神经传入神经元感知这些类型的肠肽时，相应的肠信息会传递到中枢神经系统并发生各种反应。同时，肠道菌群可以调节这些肠肽，如CCK、ghrelin、leptin、PYY、GLP-1、5-HT水平影响迷走神经传入通路，然后通过肠道菌群-内脏-脑轴调节肠道代谢代谢。
肠-脑轴在人类健康和疾病中的重要性早已为人所知。然而，直到最近才认识到肠道菌群是大脑和胃肠道之间保持代谢稳态的关键调节因子，这被称为肠道菌群-肠-脑轴。菌群-肠-脑轴的双向沟通包括“自下而上”(从肠道菌群到大脑)和“自上而下”(从大脑到肠道菌群)。例如，肠道菌群可以调节肠肽水平，影响迷走神经传入通路，并通过肠道菌群-肠-脑轴调节肠道代谢。多项研究也证实了肠道与肝脏之间存在着各种各样的联系，肠道菌群也通过菌群-肠-肝轴参与肠道代谢。因此，本文主要综述肠道菌群通过菌群-肠-脑-肝轴对碳水化合物、脂类和氨基酸的神经内分泌调节作用。
1.营养代谢(碳水化合物、脂质、氨基酸)及其与肠道微生物群的相互作用
1.1、碳水化合物与肠道微生物群的相互作用
碳水化合物已成为研究最多的与肠道菌群改变相关的饮食成分之一。饮食中碳水化合物的变化对肠道菌群的组成和功能有重要影响。在一项饮食干预研究中，24周的低脂、高碳水化合物饮食增加了粪便中拟杆菌和双歧杆菌丰度，这两个菌群都与改善身体能量调节和减少肥胖和代谢综合征的风险因素有关。相比之下，一些研究表明，减少碳水化合物的摄入会显著减少双歧杆菌和一些梭状芽胞杆菌亚群(罗斯氏菌和直肠真杆菌)，从而降低粪便中的丁酸盐水平。
同样，不同类型饮食中的碳水化合物也能引起肠道菌群的显著变化。例如，最近的一项研究表明，高脂、高蔗糖饮食降低了拟杆菌/普氏杆菌和梭菌属IV簇的相对丰度，并且与粗饲料喂养的饮食相比，还增加了肠杆菌科的相对丰度。在喂食高脂肪、高蔗糖食物的SD鼠的不同时间点上，其他肠道菌群的相对丰度也发生了变化。另一项研究表明，不同形式的果糖摄入会改变肠道菌群、肠粘膜完整性和肝脏内稳态。与标准饮食相比，用果糖喂养的小鼠的左旋球菌，粪球菌和右旋球菌增加，而厚壁菌/拟杆菌的比率降低。Llewellyn等报道，不同类型的碳水化合物改变了小鼠肠道菌群密度和肠渗透性，影响了结肠炎的严重程度。研究者将饮食中的碳水化合物分为可被宿主消化的，包括蔗糖、果糖、葡萄糖、麦芽糊精和玉米淀粉，以及对宿主难以消化的，包括纤维素、甲基纤维素、车前子、果胶、菊粉、亚麻籽、棉花糖根、马铃薯淀粉和滑榆树，然后每一种饮食都喂给小鼠。九种纤维来源的喂食，车前子、果胶和纤维素纤维降低了小鼠结肠炎的严重程度，而甲基纤维素增加了小鼠结肠炎的严重程度。有趣的是，车前子纤维通过微生物依赖机制降低了结肠炎的严重程度。还发现与高纤维素饮食(HCEL)相比，高车前子饮食(HPSY)显著降低了微生物群密度，因为喂食HPSY的小鼠与喂食HCEL的小鼠相比，粪便微生物群的多样性要大得多。
虽然肠道菌群可以被饮食中的碳水化合物改变，但它们也可以通过在新陈代谢中发挥作用来影响碳水化合物。人类降解复杂多糖和不易消化的碳水化合物(如抗性淀粉、不可消化多糖、低聚糖和植物纤维)的能力有限。这些不易消化的底物进入结肠，然后由结肠菌群进行处理。结肠菌群产生各种水解酶来降解这些物质。复合碳水化合物通过初级降解转化为多糖，然后再转化为低聚糖。因此，肠道菌群以这些难消化的碳水化合物为主要能量来源。拟杆菌属是肠道内主要的碳水化合物降解细菌，有助于降解复杂的果胶。据报道，拟杆菌有多种聚糖和糖苷酶可以利用多糖，而双歧杆菌则利用低分子量的碳水化合物。在另一项研究中，Tingirikari总结了拟杆菌门和厚壁菌门利用碳水化合物的机制。该研究发现，在结肠的不同区域，随着拟杆菌门和厚壁菌门合成SCFA，多糖被降解为低聚糖。
微生物群通过碳水化合物发酵产生的SCFAs可能对宿主有益的影响。SCFAs信号通过中枢神经系统和几个G蛋白偶联受体(GPCRs)调节一系列生理过程，包括碳水化合物和脂质代谢、能量稳态、炎症信号抑制等。然而，尽管肠道微生物群产生的SCFAs在许多研究中显示出保护作用，但对肥胖人群和ob/ob基因肥胖小鼠的研究显示，SCFAs盲肠浓度升高，粪便中残留的能量减少，表明SCFAs可能有助于在肥胖状态下提高能量的获取。
近年来，益生菌对肠道菌群的调节作用及对人体健康的促进作用研究兴起。如今，益生菌已成为商业化的微生物膳食补充剂，它们通过对肠道的作用对宿主产生积极的影响。革兰氏阳性菌的两个主要菌属，乳酸菌和双歧杆菌被广泛用作益生菌。然而，其他种类，如蜡样芽孢杆菌、粪肠球菌、大肠杆菌、嗜热链球菌和布拉氏酵母菌也被归类为益生菌。已报道益生菌对人类健康有益的作用，如减少和预防不同来源的腹泻，通过抗菌活性，缓解乳糖不耐受症状，预防过敏疾病，刺激免疫系统效能，抗肿瘤活性从而改善肠道微生物平衡。此外，益生菌还可以改善肥胖、胰岛素抵抗综合征、2型糖尿病和NAFLD。
多种膳食纤维和益生元也可以提高微生物群的多样性和丰富度。益生元，由Gibson和Roberfroid定义，是一种不可消化的食物成分，可以通过选择性地刺激已经存在于胃肠道的一种或有限数量的细菌生长和/或活性而有益，从而改善宿主的健康。最常用的益生元包括低聚糖、菊粉、低聚果糖(FOS)、低聚异麦芽糖。这些益生元为益生菌提供了额外的支持。益生菌和益生元的适当组合称为合生菌，合生菌在增强健康功能方面可能有较好的效果。
由于碳水化合物代谢与肥胖和糖尿病直接相关，肠道菌群在这些疾病中也起着重要的作用。Ley等人发现，与瘦小的鼠相比，ob/ob小鼠拟杆菌门菌的丰度降低了50%，厚壁菌门的丰度也相应增加。作者还指出，厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加可能有助于促进ob/ob小鼠的肥胖。另一项研究表明，肠道菌群的改变提高了ob/ob小鼠从食物中获取能量的能力。几项研究也表明，人类厚壁菌门与拟杆菌门的比例显著影响体重指数(BMI)和儿童肥胖。
与肥胖相似，糖尿病也与肠道菌群改变有关。最近的一项研究表明，改变肠道微生物群的组成（即生态失衡）与胰岛素功能障碍和1型糖尿病显著相关。Murri等人对16名1型糖尿病儿童和16名健康儿童的粪便菌群组成进行了病例对照研究。与健康儿童相比，1型糖尿病儿童的放线菌、厚壁菌、厚壁菌门与拟杆菌门比值降低，而拟杆菌门丰度升高。此外，1型糖尿病患儿的梭状芽胞杆菌、拟杆菌和韦永氏球菌属的数量显著增加，而乳酸菌、双歧杆菌、小球藻/真杆菌比和普氏菌的数量显著减少。他还发现，肠道菌群的改变与1型糖尿病儿童的血糖水平相关。结果表明1型糖尿病患儿中乳酸菌和双歧杆菌与血糖水平呈负相关，而梭菌、拟杆菌和细孔菌的数量与的血糖水平呈正相关。在另一项研究中，Qin等人对2型糖尿病患者的肠道菌群进行了分析，发现他们存在中度肠道菌群失调。与健康人相比，2型糖尿病患者中一些产丁酸盐细菌如梭菌目SS3/4、直肠真杆菌、普拉梭菌、罗斯拜瑞氏菌和罗氏菌的丰度明显减少。此外，2型糖尿病患者中的一些可能病原菌，如粪拟杆菌、Clostridium hathewayi、多枝梭菌、共生梭菌、缓慢爱格士氏菌和大肠杆菌的丰度均增加了。因此，利用肠道菌群可能对肥胖或1型和2型糖尿病患者有治疗潜力。
1.2、脂质与肠道微生物群的相互作用
膳食脂肪的比例和来源对肠道菌群的修饰很重要。Alpha多样性是一种对存在多少群分类单元以及群分布的测量，最近研究中趋向于低和高饱和脂肪水平之间的显著性(双向方差分析(ANOVA))，F=2.97, P=0.088)。作者还报道了肠道菌群分类单元的丰度受到饱和脂肪水平的影响。他们指出，在低饱和脂肪水平和高饱和脂肪水平的饮食中，存在151个差异丰富的操作分类单元(OTUs)，其中属水平上有57个已经报道过。另外，与低脂肪饮食相比，高脂肪饮食经常会增加肠道菌群的丰度。
以植物和动物为基础的脂肪来源对肠道菌群的影响是明显不同的。Muralidharan等人报道了肠道菌群被来自坚果、花生、杏仁、玉米油、椰子油、橄榄油、芝麻油、大豆油、地中海式饮食等各种脂肪不同程度地修饰。这项研究表明，坚果和其他植物脂肪来源增加了双歧杆菌属、罗斯氏菌属和粪杆菌属，这些都与积极的代谢作用有关。其他研究调查了不同的脂质饮食(低脂、乳脂、橄榄油或玉米油)对肠道菌群的影响。本研究表明，牛奶脂肪和玉米油饮食增加了小鼠肠道微生物群的Alpha多样性。此外，观察到的物种丰富度和Chao1随着牛奶脂肪和玉米油饮食而增加，而由橄榄油饮食引起的丰富度与低脂食物相似。
同样地，饱和脂肪和不饱和脂肪对肠道菌群的影响也显著不同。Patrone等人报道了两种一个为富含椰子油(饱和脂肪含量高)，另一个富含豆油(多不饱和脂肪含量高)的饮食对C57BL/6N小鼠盲肠菌群表现出不同的多样性和代谢能力的影响。其研究表明，与多不饱和脂肪含量高的大豆油饮食小鼠相比，饱和脂肪含量高的椰子油饮食小鼠盲肠菌群中的支原体属、Anaerofustis、F16、罗伊氏乳杆菌和变形菌的相对丰度有所增加，而Akkermansia muciniphila相对丰度降低。另一项研究表明，高饱和脂肪饮食增加革兰氏阴性菌的比例，进而增加内毒素血症。同时，Mani等人研究了不同膳食油处理对猪回肠组织体外内毒素转运的影响，发现鱼肝油和鱼油(不饱和脂肪)降低了肠道通透性，而椰子油(饱和脂肪)增加肠道通透性。脂筏介导的机制可能调节肠内毒素转运，饱和脂肪可能稳定脂筏，使内毒素转运更充分，揭示饱和脂肪可能通过增加肠道渗透性，改变肠道菌群组成，导致代谢性内毒素血症。
虽然饮食中脂肪可以改变肠道菌群，但菌群也可以通过在新陈代谢中发挥作用来影响脂质。几项研究表明，肠道菌群通过调节饮食中的吸收、储存和能量获取来调节宿主的脂质代谢能力。Backhed等人证明，当用一个从传统饲养动物的盲肠中获得的菌群处理成年无菌(GF) C57BL/6小鼠时，尽管食物摄入量较低，但与GF小鼠相比，它们在14天内体脂肪含量和胰岛素抵抗增加了60%。本研究还观察到，菌群促进肝脂肪从头生成，并诱导从饮食中获取能量和在宿主体内储存能量。在另一项研究中，Fu等人研究了893名来自于生活线深度人群的受试者，其鉴定了34个肠道菌群单元，这些群分类单元与体重指数和血脂有关。他们发现，肠道菌群与体重指数(BMI)变异的4.5%、甘油三酯(TG)变异的6.0%和高密度脂蛋白(HDL)变异的4%有关，且与年龄、性别和遗传风险因素无关。此外，肠道微生物群还被报道可调节代谢紊乱，如肥胖、2型糖尿病、NAFLD和动脉粥样硬化。
据报道，SCFAs和胆汁酸在肠道菌群影响脂质代谢的机制中起重要的调节作用。最近的一项研究对高胆固醇血症患者的粪便微生物群特征、SCFAs、血脂和胆汁酸进行了表征。作者指出，厌氧菌和嗜血杆菌与胆固醇(CHOL)和TG相关的生物标志物呈负相关，与HDL大小呈正相关，而Odoribacter则呈现相反的效果。作者还发现，与正常受试者相比，高胆固醇血症受试者的粪便SCFAs图谱显示出更高的异丁酸和异戊酸丰度。异丁酸与Odoribacter和不利的脂质谱呈正相关。研究表明，肠道菌群还可以调节胆汁酸的代谢，胆汁酸是核受体法尼醇X受体(FXR)和膜受体GPCR 5 (TGR5)的配体，参与调节葡萄糖、脂质和能量平衡。Pathak等人证明肠道微生物群在胆汁酸代谢和FXR/TGR5/GLP-1信号转导中起重要作用，诱导脂肪组织褐变，改善肝脏葡萄糖和胰岛素敏感性。另一项研究报道，肠道菌群增加胆汁酸的多样性，然后调节男性和女性回肠末端的CHOL和脂质相关通路。
1.3、氨基酸与肠道菌群的相互作用
食物或宿主产生的氨基酸可以为肠道微生物群提供营养并支持它们的蛋白质合成。饮食蛋白质的改变可能导致肠道菌群的组成和功能发生变化。例如，与正常蛋白饮食的大鼠模型相比，高蛋白饮食可以增加小肠的pH值，增加大肠杆菌的数量，减少Akkermansia muciniphila、双歧杆菌、普氏菌、布氏瘤胃球菌和罗斯氏菌/直肠真杆菌的数量。李等人的另一项研究调查了高蛋白、低碳水化合物饮食(HPLC)和低蛋白、高碳水化合物饮食(LPHC)对狗肠道菌群的差异。结果表明，LPHC饮食有利于单形拟杆菌和丁酸梭菌的生长。然而，HPLC饮食增加了Clostridium hiranonis、产气荚膜梭菌和活泼瘤胃球菌的丰度，同时改善了与维持体重相关的微生物基因网络。
不同类型的膳食蛋白也能引起肠道菌群的显著变化。An等研究了以牛奶酪蛋白、大豆蛋白和鱼粉喂养的大鼠盲肠菌群的差异。该研究表明，以大豆蛋白喂养的大鼠体内微生物群多样性明显增强。与此同时，牛奶酪蛋白饮食组的双歧杆菌比例高于其他饮食组，证明了酪蛋白对双歧杆菌的增强作用。有趣的是，毛螺菌科和Parasutterella mentihominis仅存在于喂食鱼粉的大鼠中。因此，作者表明，不同的饮食蛋白影响肠道环境。同时，饮食中氨基酸组成的改变在肠道菌群的改变起重要作用，可能影响氨基酸发酵菌的种类和代谢，影响宿主的代谢。例如，支链氨基酸，如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，据报道可以促进仔猪肠道发育。杨等结果发现，在BALB/C小鼠中补充富含支链氨基酸的饮食改变了肠道菌群结构。同时，Akkermansia和双歧杆菌的丰度增加，肠杆菌的比例降低。本研究也证明了添加支链氨基酸有利于宿主的健康。Agus等人总结了色氨酸有三种代谢途径来诱导血清素、犬尿氨酸和吲哚衍生物，它们通过肠-脑信号来影响肠道菌群。另一项研究表明，赖氨酸限制饮食改变了肠道菌群的种类和丰度，调节了氨基酸代谢，也改变了仔猪体内的瘦素、CCK和胃饥饿素等激素水平。
虽然肠道菌群可以被氨基酸改变，但它们也可以通过促进氨基酸的消化和吸收以及合成几种对宿主必需的氨基酸来维持宿主氨基酸的稳态。Dai等人总结了人和动物胃肠道中主要的氨基酸发酵菌，包括梭菌、梭杆菌、消化性链球菌、韦永氏球菌属、大单胞菌属和反刍亚硒单胞菌属。其中，梭菌属在赖氨酸和脯氨酸的发酵过程中起重要作用，而消化性链球菌属细菌则与谷氨酸和色氨酸的代谢有关。氨基酸主要在小肠内被吸收，并由几种细菌属介导，如Prevotella ruminicola、丁酸弧菌属、大单胞菌属、Selenomonas rum inantium、牛链球菌属等。此外，肠道微生物群还有助于氨基酸的从头合成。例如，Deguchi等人报道，肠道细菌有助于将来自氯化铵或尿素的15N添加到猪的赖氨酸中。另一项研究也证实，猪肠道菌群促进饮食中15NH4Cl的15N与14C-聚葡萄糖的14C的结合转化为宿主所需的必需氨基酸，如赖氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸。另一方面，Mardinoglu等研究表明，肠道菌群调节宿主的氨基酸代谢，进而影响谷胱甘肽(GSH)的代谢。本研究发现，与GF小鼠相比，常规饲养(CONV-R)小鼠在门静脉中的甘氨酸和丝氨酸水平较低，因为小肠微生物群可能会消耗甘氨酸和其他氨基酸来维持其生长和生存。由于甘氨酸减少，CONV-R小鼠还显示出较低的从头合成GSH水平。同时，发现CONV-R小鼠肝脏中Nnt表达增加，这与胰岛素敏感性有关。
2.肠道菌群与肠神经元及迷走神经信号的相互作用
ENS中含有多种肠神经元，如肌肉运动神经元、固有小动脉和上皮细胞运动神经元、间质神经元、固有初级传入神经元、分泌运动神经元和血管运动神经元等。事实上，在豚鼠的小肠神经系统中已经发现了14种功能明确的神经元类型。这些肠神经元参与了ENS对运动、血循环、感觉、吸收、分泌和交流的影响。在人类中，肠神经元的总数是4-6亿个。肠神经元和外源性神经元通过各种递质与胃肠道相连，包括初级递质、次级递质等神经化学调节剂。初级传递分子包括乙酰胆碱(ACh)、一氧化氮(NO)、三磷酸腺苷(ATP)、去甲肾上腺素、胃泌素释放肽(GRP)、次级递质主要包括血管活性肠肽(VIP)、5-HT、速激肽、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)等，其他神经化学调节剂包括钙蛋白、脑啡肽、生长抑素、神经肽Y(NPY)、阿片肽、CCK等。
已有研究报道肠道微生物群通过介导肠神经元影响肠道运动、代谢、免疫反应和行为。先前的研究表明，GF小鼠空肠和回肠的每个神经节中神经元胞体数量较少，神经密度低于SPF小鼠。Anitha等研究发现，与野生型小鼠相比，GF小鼠的神经元数量减少，胃肠运动迟缓，说明肠道菌群在神经元存活和胃肠运动中起重要作用。肠道菌群可影响胆汁酸的初级和次级代谢，调节TGR5和GLP-1的分泌，从而控制肠神经元和肠道运动。此外，肠道菌群还可通过调节肠道中的SCFA和5-HT影响肠神经元和肠道运动。肠神经元表达的toll样受体(TLR)信号，如TLR2和TLR4，也可促进肠道运动。相比之下，TLR2−/−小鼠表现出肠神经元的改变和肠道运动异常，野生型小鼠也表现出这些结果，同时肠道菌群减少。本研究证实了肠神经元表达的TLR2与肠道菌群共同调控ENS结构和肠功能。另一方面，肠道菌群还可以通过调节其他肠道激素和内分泌肽的合成，如NPY、PYY、CCK、胰多肽、促肾上腺皮质激素释放因子、ghrelin等，在肠神经元功能中发挥重要作用。
迷走神经通路是中枢神经系统与ENS之间的通讯通路，对调节胃肠道功能和进食行为有显著影响。迷走神经是副交感神经系统的主要组成部分，由80%的传入神经纤维和20%的传出神经纤维组成。迷走传入神经末梢广泛分布于胃及小肠近端粘膜层。迷走神经传入神经元表达肠肽受体，如CCK、ghrelin、leptin、PYY、GLP-1、5-HT等，这些受体由胃肠道肠嗜铬细胞(ECCs)和EECs分泌。当迷走神经传入神经元感觉这些类型的肠肽时，相关的肠信息将转移到中枢神经系统，然后产生各种反应。
肠道微生物群不能直接接触迷走神经传入纤维。然而，正如我们之前所讨论的，肠道菌群可以通过调节肠肽来影响迷走神经传入通路。例如，迷走传入神经元表达CCK 1型受体。Zhang等人研究发现，中度果糖吸收不良(酮己糖激酶突变体)小鼠接受20%果糖饮食后其回肠、结肠、盲肠CCK、GLP-1和PYY水平升高，这可能与肠道菌群依赖的过程有关。在另一项研究中，发现严重肥胖和健康体重正常的患者血浆中CCK、ghrelin、PYY、GLP-1和GLP-2的水平存在差异，这与菌群组成的差异有关。在其他研究中，证明肠道菌群会影响EEC释放5-HT，从而激活迷走神经传入纤维上表达的5-HT3和5-HT2受体。此外，由肠道菌群产生的乙酸、丙酸和丁酸等SCFAs已被证明可以激活迷走神经传入通路，抑制食物摄入。此外，肠道革兰氏阴性菌产生的脂多糖(LPS)也可影响迷走神经传入通路，引起炎症反应和肥胖。特别是，迷走传入纤维上表达的TLR4受体可以感知脂多糖，然后将信号传递到大脑。综上所述，肠道菌群通过对迷走传入通路的间接影响来调节肠道运动、胃肠道分泌和食物摄入。
3.肠脑轴
已经认识到肠-脑轴在人类健康和疾病中的重要性很长时间了。然而，直到过去十年，人们才认识到肠道菌群在大脑和胃肠道之间的交流以维持体内平衡起着关键的调节作用，，从而创造了“肠道菌群-肠-脑轴”这一新术语。在对GF小鼠的研究中，首次发现了微生物群在肠-大脑相互反应中的作用，因为与对照组SPF鼠相比，GF小鼠表现出更严重的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)应激。新生双歧杆菌的重组逆转了GF小鼠过度的HPA应激反应。从那时起,一系列的观察,基于微生物群扰动模型(GF或抗生素处理动物),益生菌,或生物活性治疗模型和粪便移植动物模型或人体试验,表明肠道微生物群不仅是基本维持正常的神经生理学和行为,但也影响多种疾病的发病机制,包括神经系统疾病,胃肠疾病,代谢障碍。肠道微生物群可以通过五种不同的通信途径与中枢神经系统进行通信:(1)神经解剖学途径；(2)神经内分泌-HPA轴通路；(3)免疫系统；(4)肠道菌群代谢途径；(5)肠粘膜屏障和血脑屏障(BBB)。微生物-肠-脑轴的双向交流:“自下而上”(从肠道菌群到大脑)和“自上而下”(从大脑到肠道菌群)。
3.1、“自下而上”的沟通机制
自下而上的沟通主要通过神经内分泌和神经免疫系统进行，涉及神经内分泌EECs和ECCs、肠粘膜屏障、BBB等。肠道微生物群的代谢物，如SCFAs、色氨酸代谢物和次级胆汁酸，是介导这种自下而上交流的关键因素。
神经内分泌细胞是广泛分布的神经内分泌调节系统的一部分，可分泌多种激素或神经肽。HPA轴代表主要的神经内分泌系统，对压力有充分的反应。环境压力，以及升高的系统促炎细胞因子，可以激活这个系统。从下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素，促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌进而导致肾上腺释放皮质醇。EECs位于胃肠道粘膜层，仅占肠道上皮细胞的1%。然而，EECs使肠道成为人体最大的内分泌器官，因为它们能分泌超过20种肽和激素。在菌群-肠-脑轴自下而上的相互作用中，EECs表达多种对肠道菌群代谢物有反应的受体，充当肠道菌群代谢物的传感器。例如，EECs表达几种GPCRs，它们可以作为肠道菌群产生的SCFAs的受体。SCFAs是宿主不可消化的碳水化合物经细菌发酵而产生的，是宿主的重要燃料。许多研究表明，SCFAs可以调节内分泌细胞分泌的肠来源的饱腹激素，尤其是GLP-1和PYY。除了SCFAs外，胆汁酸是另一组被广泛研究的微生物代谢物。初级胆汁酸在肝脏产生，然后释放到肠道，在那里它们被转化为次级胆汁酸。由于次生胆汁酸主要由特定的肠道细菌酶产生，因此肠道菌群可以控制胆汁酸的稳态，从而影响宿主的各种病理生理过程。EECs表达胆汁酸受体，如核受体FXR和细胞膜受体TGR5。少数研究表明，EECs中TGR5或FXR的激活导致这些细胞分泌GLP-1。此外，EECs通过TLRs对细菌LPS产生应答。
ECCs是另一种肠道内分泌细胞，它分泌90%的全身血清素(也称为5-HT)。大脑5-羟色胺与情绪、社交行为、睡眠、抑郁、食欲、性和温度控制有关。肠道5-HT的作用最近已被部分揭示，它包括调节胃肠道运动和分泌、恶心和内脏过敏。一些研究表明，肠道微生物群可以影响肠道血清素的水平。例如，与常规SPF小鼠相比，GF小鼠的血清素水平大约低3倍。此外，抗生素处理后肠道细菌减少可显著降低结肠组织中5-HT和5-HT阳性染色细胞。此外，从人性化和常规饲养的小鼠体内获得的微生物群显著增加了血清素能基因的表达，包括色氨酸羟化酶1(用于粘膜5-HT合成的限速酶)和染色粒蛋白A(参与神经内分泌分泌)的表达。研究还表明，源自肠道微生物群的SCFAs(而非LPS)可诱导人ECCs中血清素的产生。Yano等表明肠道菌群可以调节血浆和结肠组织中5-HT的水平，其代谢产物如SCFAs和胆汁酸可以直接介导ECCs中5-HT的分泌。
除了与ECCs的相互作用外，已有研究表明，微生物群或其代谢物包括SCFAs和LPS可以直接激活迷走神经。例如，促炎因子水平没有升高的情况下，口服空肠弯曲杆菌激活了小鼠的迷走神经神经元，这些神经元细胞中c-Fos的表达升高证明这一点。高水平的吲哚(一种由肠道微生物群从色氨酸中产生的代谢物)导致GF大鼠的迷走神经激活。此外，某些肠道细菌产生的多糖A可以直接激活小肠传入神经元。
除代谢物外，微生物群还能产生多种神经递质，如γ-氨基丁酸、血清素、乙酰胆碱、组胺、去甲肾上腺素和多巴胺。越来越多的证据表明，这些由肠道细菌产生的神经递质会影响宿主的生理机能。此外，微生物群已经被证明可以改变几种神经递质的产生，包括气体递质、神经肽和内源性大麻素。
肠粘膜屏障和血脑屏障是调节菌群-肠-脑轴内信号转导的两大天然屏障。肠粘膜屏障的结构和功能可能受到肠道菌群、宿主应激和炎症的影响。肠道屏障受损和菌群改变对多种疾病的发病机制有重要影响，包括多种炎症性疾病、代谢紊乱和精神疾病。然而，目前尚不清楚在生理条件下，肠道菌群是如何影响肠道屏障的功能和结构的。最近，Hayes等人发现，小鼠肠道共生细菌的定植促进了肠道屏障的结构和功能适应，这对维持肠道内环境稳定至关重要。血脑屏障在血液循环和脑实质之间起着信息和营养交换的作用。肠道细菌产生的几种代谢产物可以通过血脑屏障。此外，Braniste等揭示肠道菌群可以调节胎儿和成年小鼠大脑中血脑屏障的完整性，因为作者观察到GF小鼠中血脑屏障紧密连接紊乱，以及菌群定植后血脑屏障完整性的改善。此外，肠道菌群代谢物包括SCFAs已被证明可以改善血脑屏障和肠道屏障的完整性。
3.2、“自上而下”的交流机制
大脑和肠道菌群之间自上而下的交流可以通过多种方式进行，包括神经解剖学途径、肠道屏障调节和神经递质释放(例如，5-HT和儿茶酚胺)。
自主神经系统(ANS)作为一个控制系统，调节各种身体功能，如心跳、呼吸、排尿和消化。ANS由交感神经、副交感神经和ENS分支组成。直接或间接的肠神经系统-微生物群的相互作用可以作为ANS活动的结果。在胃肠功能方面，已知ANS调节肠道的运动和通透性，调节胆汁酸、重碳酸盐、粘液的分泌，调节粘膜免疫，而菌群生物膜的形成依赖于上述胃肠功能。ANS还调节肠道运动，包括控制营养输送和细菌清除速率的肠道运输。由ANS控制的迁移运动复合体被认为是禁食状态下的胃动力，其受损可导致小肠细菌过度生长。此外，ANS可通过直接改变肠上皮细胞的通透性以及影响肠杯状细胞的粘液分泌调节肠粘膜层，从而影响肠屏障的完整性。
4.菌群-肠-肝轴
肠道和肝脏通过门静脉、胆道和体循环相互沟通。在肠道内，肠道微生物和宿主代谢饮食中的碳水化合物、脂类、氨基酸和内源性胆汁酸，所有代谢产物通过门静脉直接进入肝脏，进而影响肝功能。同时肝脏与肠道和肠道菌群相联系，它分泌胆汁酸和其他生物活性物质进入胆道和体循环。因此，微生物通过菌群-肠-肝轴在代谢调节中发挥重要作用。
4.1、胆汁酸参与菌群-肠-肝轴
初级胆汁酸，如胆酸(CA)和胆脱氧胆酸(CDCA)，是由肝脏中的胆固醇合成，由肝细胞分泌，然后通过胆道进入十二指肠。在肠内，肠道微生物群有助于初级胆汁酸的去耦合和去羟基化，将其转化为次级胆汁酸，如脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)。这些胆汁酸有助于消化和吸收膳食脂肪、胆固醇和脂溶性维生素。大约95%的胆汁酸在回肠末端被重新吸收，并通过门静脉回流到肝脏，只有少量通过粪便排出体外。这种胆汁酸在肠道和肝脏之间的循环称为“胆汁酸肝肠循环”
据报道，核受体FXR和膜受体TGR5参与调节葡萄糖、脂质和能量平衡，也与胆汁酸代谢有关。胆汁酸是FXR和TGR5的内源性配体，胆汁酸激活FXR帮助维持代谢稳态。也有研究表明，TGR5可被DCA、LCA等次级胆汁酸激活，从而诱导EECs分泌GLP-1。GLP-1可以增加胰腺β细胞胰岛素分泌，维持血糖稳态。此外，有报道称FXR与TGR5相互作用，调节GLP-1的分泌，维持代谢稳态。有趣的是，FXR和TGR5的胆汁酸受体激活可以缓解代谢疾病，如肥胖、2型糖尿病、血脂异常、NAFLD和动脉粥样硬化。
肠道菌群与胆汁酸相互作用，互相调节。Pathak等人证明肠道菌群在胆汁酸代谢和FXR/TGR5/GLP-1信号转导中起重要作用，促进脂肪组织褐变，改善肝脏葡萄糖和胰岛素敏感性。肠道FXR激动剂fexaramine)改变了肠道菌群，增加了Acetatifactor和拟杆菌属的丰度，使得牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)转化为LCA并激活TGR5诱导GLP-1分泌。此外，肠道菌群通过胆汁酸促进FXR的激活。激活的FXR促进成纤维细胞生长因子19(FGF19)的合成，后经门静脉进入肝脏，抑制肝细胞CYP7A1从而减少新生胆汁酸的合成。因此，肠道菌群参与调节肝脏胆汁酸的合成。先前的研究也报道,胆汁酸可以激活FXR产生抗菌肽,如人类β defensin-1和2 (HβD)，抑制肠道微生物的过度生长,帮助维持肠道粘膜屏障功能和调节炎症。总的来说，肠道微生物可以改变胆汁酸的组成和多样性。这些胆汁酸会根据其组成对肠道菌群的成分和比例产生不同的影响。
4.2、肠渗透性对肝脏的影响
肠道屏障有助于维持肠道的结构和功能，防止有害物质，如细菌和毒素，进入其他组织、器官和血液循环。肠屏障包括肠粘膜上皮、肠粘液、肠菌群、分泌的免疫球蛋白、肠相关的淋巴组织、胆盐和激素。当肠道屏障受损时，肠道菌群等毒素可通过门静脉进入肝脏，影响肝功能，导致肝脏损伤和各种炎症和代谢性疾病，如酒精性肝病、NAFLD、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、肝硬化等。
4.3、体循环与菌群-肠-肝轴相关
肠道菌群产生SCFAs，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐等，与维持肠道上皮和渗透性有关。SCFAs主要由肠上皮细胞和肝脏代谢，因此在菌群-肠-肝轴中起重要作用。SCFAs与肝内碳水化合物和脂质代谢有关，有助于维持肝内能量平衡和全身能量代谢。此外，几种肝脏疾病与SCFA水平的改变有关。例如，与正常小鼠相比，酒精性肝损伤小鼠的直链SCFAs浓度有所下降。此外，NAFLD患者的粪便中乙酸盐和丙酸盐含量较高，同时产SCFA的肠道菌群丰度较高。
肠道菌群可以通过TMA裂解酶的作用，分解膳食中富含的甲胺、胆碱、磷脂酰胆碱和肉碱等营养物质，产生三甲胺(TMA)。肠道菌群代谢产物，如TMA，可以通过门静脉转移到肝脏。TMA还与肝脏脂质代谢有关，可通过肝脏黄素单氧酶3(FMO3)将其转化为三甲胺-N-氧化物(TMAO)。研究表明，血浆TMAO水平与肠道菌群组成有关。最近的一项研究报告显示，TMAO下调了肠道和肝脏的胆固醇以及胆汁酸的代谢，并破坏了巨噬细胞逆转胆固醇的运输。TMAO还可通过调节肝脏脂肪生成和糖异生而导致血脂异常。因此，体循环增加TMAO与肠道菌群失调、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、肝脂肪变性、NAFLD和癌症相关。
免疫球蛋白A(IgA)可由肝、肠B细胞和浆细胞产生。据报道，它是肠腔中最丰富的免疫球蛋白亚型。IgA也被认为是粘膜免疫最重要的抗体，它为肠道抵抗病原体和有害物质提供了第一道防线。肝和肠的IgA合成依赖于肠道菌群，而在GF小鼠体内几乎不存在IgA。相反，IgA通过调节肠道菌群的组成和功能来维持健康。先前的研究表明，IgA可通过影响肠道菌群和黏液相关功能因子来促进共生和肠道稳态。在另一项研究中，持续在IgA缺乏鼠肠中定植γ-变形菌，可导致持续的肠道炎症和代谢失衡，最终导致肠道损伤。因此，IgA也是菌群-肠-肝轴的重要调控因子
结论与展望
肠道菌群在碳水化合物、脂类和氨基酸的代谢中起着重要的作用，并有助于维持肠通透性和功能。迷走神经系统是中枢神经系统与神经系统之间的关键通道，迷走传入神经元表达肠肽（如CCK、ghrelin、leptin、PYY、GLP-1、5-HT等）受体，肠道菌群可通过调节这些受体来影响营养物质的代谢。此外，与菌群-肠-肝脏轴有关的胆汁酸、SCFAs、TMAO和IgA被称为代谢调节因子。有趣的是，许多研究报道肠道菌群的变化与一些代谢性疾病有关，如肥胖、2型糖尿病、血脂异常、NAFLD和动脉粥样硬化。因此，调节肠道菌群及其相关的菌群-肠-脑-肝轴可能是一种潜在的改善代谢疾病的新策略。
