广泛性焦虑障碍的治疗如何选择药物？
来源： 解码心灵
引言
广泛性焦虑障碍是一种常见的疾病，终生患病率约为5.7%，可导致实质性功能障碍，严重影响日常心理、生理以及社会功能。广泛性焦虑障碍患者可能频繁出现除焦虑之外的躯体症状，其中包括头痛和肠胃不适。这些症状可能导致误诊并延误适当的治疗。由于患者对疾病的认知和阐述不明确以及躯体症状的出现，导致对广泛焦性虑障碍的诊断率低，延误最佳治疗时机。药物治疗对资源的消耗小、治疗效果佳，是治疗广泛性焦虑障碍的首选。由于临床试验费用昂贵，没有对广泛性焦虑障碍开展对比试验的研究，在此前的荟萃分析也没有纳入目前所有可用的药物。基于此，本文评估多种治疗广泛性焦虑障碍的活性药物与安慰剂，以及活性药物之间的相对疗效及耐受性，旨在为临床实践提供参考。
研究设计
迄今为止规模最大的广泛性焦虑障碍治疗的系统综述和网络荟萃分析，筛选了MEDLINE、Web of Science、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、中国知网（CNKI）、万方、Drugs@FDA以及Pfizer、Allergan、Elli-Lilly、GlaxoSmithKline和AstraZeneca中从1994年1月1日至2017年8月1日的1571项纪录，最终纳入89项试验。
研究纳入的活性药物：度洛西汀、阿戈美拉汀、苯二氮䓬类药物、安非他酮、丁螺环酮、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、羟嗪、丙米嗪、马普替林、米氮平、奥西普隆、奥匹哌醇、帕罗西汀、普瑞巴林、喹硫平、舍曲林、噻加宾、文拉法辛、维拉唑酮、伏硫西汀。
研究结果
在89项研究中，有73项（82%）研究中使用了DSM标准，该标准要求症状持续6个月才能完成诊断。这些研究的随访时间为4至26周（中位持续时间为8周），所有研究中均将19项汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）的变化作为主要或次要终点。中位基线HAM-A评分为25（IQR 24-27）。89项研究中有7项（8%）集中在65岁以上的患者，这7项研究中患者的平均年龄为71.8岁（标准差为4.5）。16项研究（18%）中主要针对中国人群开展，而其余大部分针对白人患者开展（附录）。女性的中位百分比为62%（IQR 55-67），在89项试验中，有75项（84%）需要使用DSM标准来诊断广泛性焦虑障碍。共计有25441名患者入组了这些试验。直接比较结果参见网络图（图1）。63项试验（71%）为安慰剂对照试验，45项（51%）包括一种以上的活性药物。
图1 可用比较的网络荟萃分析
相比安慰剂，大多数药物治疗广泛性焦虑障碍疗效更佳，可接受度与其相当。度洛西汀（MD -3.13,95% CrI -4.13至-2.13）、普瑞巴林（MD -2.79,95% CrI -3.69至-1.91）、文拉法辛（MD -2.69,95% CrI -3.50至-1.89）和艾司西酞普兰（MD -2.45,95% CrI -3.27至-1.63）在较大的样本量中显示抗焦虑疗效显著优于安慰剂，且可接受性更好。
米氮平、舍曲林、氟西汀、丁螺环酮和阿戈美拉汀同样有效且耐受性好，但这些发现受到样本量小的限制；喹硫平对HAM-A的影响最大，但与安慰剂相比耐受性差；根据HAM-A评分变化，帕罗西汀和苯二氮䓬类药物有效，但与安慰剂相比，耐受性亦较差；活性药物对比分析显示，度洛西汀(MD –2.36, 95% CI –4.08, –0.64)、喹硫平及安非他酮的抗焦虑疗效均显著优于噻加宾，喹硫平显著优于伏硫西汀，HAMA减分程度均在半个百分点以上。
图2 不同药物用于GAD疗效和可接受性的网络荟萃分析森林图
讨论
苯二氮䓬类药物是临床实践中广泛使用的首个有效治疗焦虑的药物。在这项网络分析中，已证明苯二氮䓬类药物的作用有助于减轻广泛性焦虑障碍的症状。然而，与酒精和阿片类药物潜在的致命相互作用以及成瘾和依赖的可能性，加上较差的可接受性，可能限制了此类药物在实践中的使用。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂以及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂被广泛用作广泛性焦虑障碍的一线药物治疗，但是迄今为止，其用药证据基础仍不完整。本研究的网络荟萃分析加强了使用艾司西酞普兰、度洛西汀和文拉法辛治疗焦虑症的证据基础。舍曲林、氟西汀和米氮平也是需要考虑的治疗选择，但需要进行更大规模的研究来证实这些发现。低剂量阿米替林仍然经常用于老年人群，尽管对其是否适合这一人群仍存在担忧。本综述中没有关于阿米替林用药的研究。
喹硫平可最大程度地减少焦虑症状，但与其他治疗选择相比，该权衡的可接受性较差。与安慰剂相比，普瑞巴林对焦虑症状影响很大，在可接受性方面没有临床重要差异，这与既往关于广泛性焦虑障碍的荟萃分析一致。事实上，普瑞巴林的可接受性超过了其他许多活性制剂。在治疗广泛性焦虑障碍的新药物选择中，阿戈美拉汀（基于本研究的小样本累积）是唯一确定有效的药物，并且与包括苯二氮䓬类、喹硫平和帕罗西汀的活性药物相比，阿戈美拉汀的可接受性更高。然而，在实践中，考虑到对肝脏的毒性作用，阿戈美拉汀可能并没有所预期的那样有用。
结论
度洛西汀、普瑞巴林、文拉法辛、艾司西酞普兰可作为治疗广泛性焦虑障碍的一线药物；舍曲林、氟西汀及丁螺环酮可作为准一线药物。帕罗西汀及苯二氮䓬类药物在广泛性焦虑障碍患者中得到了广泛的研究：疗效明确，但停药率高于安慰剂。米氮平针对广泛性焦虑障碍的疗效及可接受度仅在中国得以研究，其安全性仍不清楚。广泛性焦虑障碍最佳治疗药物可能因人而异，若初始药物治疗失败，并不意味着应抛弃药物治疗。
参考文献：
April Slee, et al. Lancet . Pharmacological treatments for generalised anxiety disorder: a systematic review and network meta-analysis. 2019;393(10173):768-777.