综述 | 法国洛林大学：CircRNAs作为糖尿病及相关心血管并发症诊断和预后的潜在生物标志物
编译：alin，编辑：十九、江舜尧。
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环状RNAs(circRNAs)属于由自然界产生且数量不断增长的非编码RNAs(ncRNAs)分子。与线性RNA不同，circRNA呈封闭环状结构，主要由前体mRNA通过反向剪接产生。它们高度稳定，进化保守，在真核生物中广泛分布。在功能上，近年的研究表明，circRNA分子富含microRNA（miRNA）结合位点，在细胞中扮演miRNA海绵（ miRNA sponge）的角色，起到解除miRNA对其靶基因抑制，升高靶基因表达水平的作用。此外，越来越多研究表明，在肥胖、高血压及心血管疾病等各种代谢紊乱的疾病中circRNAs失调表现尤为显著。最近的研究表明，circRNA在糖尿病(DM)和相关血管并发症的发病机制中也起着重要作用。这些发现不仅增加了我们对DM 复杂性的认知，而且强调了在表观遗传学和circRNA调节机制背景下寻找疾病分子途径的必要性。这篇文章回顾了关于糖尿病中circRNA失调的基本知识，并描述了它们作为预测糖尿病相关心血管事件新的生物标志物的潜力。最后，讨论了这些RNA转录本作为新兴疗法前景的一些实际限制，并为未来基于circRNA的医学研究提供了建议。
论文ID
原名：CircRNAs Signature as Potential Diagnostic and Prognostic Biomarker for Diabetes Mellitus and Related Cardiovascular Complication
译名: CircRNAs作为糖尿病及相关心血管并发症诊断和预后的潜在生物标志物
发表期刊：Cells
影响因子：5.656
发表时间：2020.3.9
通讯作者：Mohamed Zaiou
作者单位：法国洛林大学
DOI号：10.3390/cells9030659
主要内容
1 CircRNAs 的基本特征
1.1 CircRNA属性
CircRNA通常来自前体mRNA的反向剪接，下游的5'剪接位点与下游的3’剪接位点相连，形成一个共价闭合的环状结构，因此称为环状RNA。关于circRNA的产生方式，虽然提出了与ALU的直接反向剪接和反向重复序列互补，外显子套索以及RNA结合蛋白(RBPs)介导的几种模型。但由于circRNAs的循环过程和形成条件难以捉摸，这些模型可能并非circRNAs形成的唯一机制。随着RNA测序的进步，最新的生物信息学工具已经发现了数以千计的circRNA和基于它们的基因组位置的注释。例如，哺乳动物细胞中的circRNAs具有不同的调节功能主要是来源于外显子的环状RNA(EcircRNAs)、来源于套索内含子的circRNAs(CiRNAs)和来源于带有保留内含子的外显子的circRNAs(EIciRNAs)。此外，一些研究表明，circRNA在物种间进化保守，非常稳定，种类繁多，通常表现出不同的细胞功能。
1.2 CircRNAs的潜在功能
虽然circRNAs的生物学功能还没有完全被阐明，但部分已被报道。有研究表明，circRNAs的一个子集可以作为特定miRNAs的海绵，从而上下调控miRNAs靶基因的表达。其他研究报道，circRNAs可能与mRNAs竞争结合细胞质中的miRNAs，从而有助于在转录后水平上微调基因表达。CIRS-7/CDR1as(miR-7的海绵)和小鼠SRY(海绵miR-138) 是报道中最具代表性。然而，另有研究报道，可作为miRNA海绵的circRNAs很少见，并不是所有的circRNAs都可作为miRNAs海绵，因为其中很大一部分含有比线性mRNA转录本更少的mRNAs结合位点。此外，circRNAs-miRNAs的相互作用仅仅是为了解除miRNA对其靶基因的抑制作用，还是已经超越了这一功能，目前还不清楚。如果circRNAs的海绵能力被证明是真的，那么它将在针对疾病相关miRNAs的各种病理学诊断中起到重要的临床作用。因此，需要更多的功能研究和生物学验证实验来揭示circRNAs-miRNAs相互作用对miRNAs靶基因表达的潜在影响。
除了通过miRNAs调节基因表达外，circRNAs还可以作为RNA结合蛋白(RBPs)的海绵，作为基因表达的转录后调节因子。例如，circRNAs已被证明与RNA诱导的沉默复合体(RISC)的Argonaute蛋白(AGO)相互作用，其中RISC发挥调节miRNA的作用。实验室证据证明circRNA蛋白海绵是果蝇中的剪接因子Musclebled(MBL/MBNL1)。CircPABPN1还可以通过人类细胞中海绵RBP人类抗原R(HUR)来阻止核多聚(A)结合蛋白1(PABPN1)mRNA翻译成蛋白质。此外，其他研究表明INK4位点的环状反义非编码RNA(circANRIL)与Pescadillo同系物1的c-末端结构域结合，Pescadillo同系物1是一种必需的60S-胸前组装因子，进而损害血管平滑肌细胞和巨噬细胞中核糖体外核介导的前体rRNA加工和核糖体的生物合成过程。综上所述，这些发现提示了circRNA蛋白相互作用在调节疾病过程不同方面的潜在作用。
虽然大多数circRNA可以在细胞质中找到，但这些物种中的一小部分被运输到细胞核，并在某些条件下通过增强其父母基因的表达而积累并发挥功能。其中，核EIciRNAs和ciRNAs的成员已被证明与转录机制相互作用，并调节全谱的基因表达。经典案例表明circRNAs ci-ankrd52和ci-sirt-7通过与RNA聚合酶II延伸复合物相互作用，分别增强其亲本基因Ankyrin Repeat domain 52(ANKRD52)和RIRT7的表达。此外，circRNAs真核翻译起始因子3J circRNA(CircEIF3J)和聚(A)结合蛋白相互作用蛋白2 circRNA(CircPAIP2)也被发现与U1小核核糖核蛋白(SnRNP)相互作用，形成EIciRNAU1 snRNP复合物，与RNA聚合酶II结合，并微调其亲本基因的转录。
CircRNA可能还有其他的功能。它们可以作为蛋白质复合物组装的支架。Du等人证明CIRC-foxo3能与细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)和p21(CDKN1a)结合形成抑制CDK2功能的三元RNA-蛋白质复合物。最近的研究表明，一些circRNA可以在细胞中被翻译成小肽，尽管它们的表达水平有时很低，但它们仍然发挥着关键作用。在这方面，CircCode(可在https://github.com/PSSUN/CircCode免费获得)是最近开发的一种具有翻译潜力的circRNA预测工具。在人类中，虽然已经发现数以千计的circRNA，但其中只有小部分显示出潜在的重要生物学作用，并且对绝大多数circRNA的潜在功能仍然缺乏统一的解释。
2 CircRNA在线资源
为了便于研究circRNA的不同方面，多个实验室已经开发出各种算法，例如CIRIquant算法（精确circRNAs定量和差异基因表达）和CircMeta算法（用于circRNA的基因组特征注释和差异表达分析）。这些工具已经帮助构建了大量具有搜索和浏览功能的circRNA数据库(表1)。这样的可搜索数据库由几个网络服务器免费建立，并提供有价值circRNA信息(表1)。这些资源可以帮助研究人员选择适当的研究模型更好地设计实验。然而，随着RNA技术的稳步发展，更多特定版本的数据库将被合并，其中也将包含关于circRNAs分子机制和生物学作用有价值的信息。
表1.可在线获得的主要circRNA数据库列表。
3 对circRNAs在糖尿病及相关并发症中的病理生理作用的认识
内皮功能障碍是糖尿病血管并发症发病机制中的关键因素和早期症状。导致内皮功能损害的因素很多，通常包括高血糖、胰岛素抵抗、游离脂肪酸释放和脂毒性、血脂异常及氧化应激。这些因素可触发糖尿病相关血管并发症，如糖尿病视网膜病变、肾病、心肌病和其他血管疾病。糖尿病的病因是多因素的，涉及遗传和环境之间的相互作用。随着对其分子机制的逐步探索，发现表观遗传学可能是控制基因表达的新视角，并将遗传和环境对糖尿病的影响联系了起来。
越来越多的文献表明，lncRNAs的失调与糖尿病和相关长期血管疾病的发病机制有关。在糖尿病患者中，lncRNAs表达的改变与血糖控制不良、胰岛素抵抗、细胞衰老加速和炎症有关。例如，在糖尿病人中，lncRNA生长抑制特异性5(Gas5)和lncRNA ENST00000550337的表达增加，这意味着这些分子可以作为糖尿病前期和T2 DM潜在的诊断生物标志物。同时，从前期的实验结果证明有几种miRNA参与了胰腺β细胞的调节。此外，除了lncRNAs和miRNAs，circRNAs也被证明在糖尿病等代谢紊乱性疾病中发挥作用。CircRNAs在不同形式糖尿病的发病机制中发挥基因表达控制的作用。其中最有可能与糖尿病和相关血管疾病有关的circRNA罗列在(表2)中。
表2.糖尿病和相关血管并发症中相关环状RNA的假定功能。
3.1 CircRNAs在高血糖诱导的内皮细胞功能障碍中的作用
在过去的几年里，人们努力探索circRNAs在糖尿病研究领域中的作用。例如，经Sang等鉴定，在暴露于高糖的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中，高血糖组的环状RNAnc_32358503_32447046与包括hsa-miR-000017.11-5p在内的几个miRN A的相互作用得分最高，高血糖组中差异表达的circRNA多达95个。另一项研究显示，hSA_CIRC_0054633调节高糖诱导的人血管内皮细胞功能障碍。在进一步的分析中，发现hSA_CIRC_0054633通过miR218/血红素加氧酶-1轴对高糖诱导的内皮细胞功能障碍起到保护作用。这些基本发现与先前的一项研究相一致，该研究发现hSA_CIRC_0054633在T2 DM患者和健康对照组的外周血中有差异表达。因此，hSA-CIRC-0054633可能参与糖尿病的发病机制，可作为2型糖尿病诊断的生物标志物。
血管平滑肌细胞(VSMCs)是另一种与CVD特性相关的细胞模型。先前的研究表明，高糖处理可以诱导VSMC增殖，这部分由高糖激活的STAT3/Pim-1信号介导。通过基因芯片检测，研究者发现，与对照细胞相比，在体外培养的人血管平滑肌细胞中， CircWDR77(HsA_CIRC_0013509)是最显著上调的转录本。这些初步研究表明，circRNAs失调可能是血管内皮细胞损伤并诱导糖尿病相关并发症的新因素。然而，仍然需要确凿的证据来支持这一假设。
3.2 CircRNA调节胰岛素分泌和β细胞功能
胰腺β细胞是胰岛素产生和分泌的来源。在正常情况下，分泌的胰岛素是维持血糖水平稳态必不可少的。然而，当β细胞被各种机制改变时，可能影响其功能，从而失去控制胰岛素产生的能力，导致慢性高血糖和糖尿病的发展。因此，阐明胰岛素调节和β细胞功能障碍的机制可能会为治疗糖尿病新的治疗策略开辟更多的途径。
尽管这类circRNA已被证明在DM的发展中起着重要作用，但对它们如何在β细胞功能中发挥作用依然知之甚少。到目前为止，与糖尿病相关的最著名的内源性circRNA是CDR1as(也称为CIRS-7)，它是由小脑变性相关抗原1(CDR1)的天然反义转录本产生。CDR1as的过度表达导致胰岛素基因转录和分泌增加，从而整体上改变了β细胞的功能。CDR1as作为一种强大的miR-7抑制剂，通过海绵化miR-7促进myrip和pax6基因的表达来增强糖尿病患者胰岛β细胞的增殖和胰岛素分泌。事实上，在β细胞中过度表达miR-7a的转基因小鼠由于胰岛素分泌受损和β细胞去分化而患上糖尿病。此外，斯托尔等人最近的一项研究发现在糖尿病db/db小鼠的胰岛中，circHIPK3和CIRS-7/CDR1as的表达减少。同时，野生型动物胰岛中循环转录本的沉默导致胰岛素分泌缺陷，β细胞增殖降低，存活率降低，这表明改变的circHIPK3和CIRS-7表达可能在DM的发展中起到一定的作用。同样的研究发现，在高糖处理的HUVECs和糖尿病患者的原代主动脉内皮细胞(HAECs)中，circHIPK3的表达均显著降低。因此，CIRS-7和circHIPK3可能是糖尿病治疗的潜在靶点。
3.3 糖尿病相关血管并发症中的环状RNA
3.3.1糖尿病视网膜病变
糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病的严重并发症，是导致失明的主要原因之一。这种疾病影响大约三分之一的糖尿病患者和高达80%的长期糖尿病患者。高血糖、高血压、血糖控制不良、血脂异常和糖尿病病程较长都被认为是DR发生微血管功能障碍的主要危险因素。然而，由于还没有彻底阐明DR的潜在机制，大多数DR患者的治疗效果不理想。
3.3.2 糖尿病肾病
糖尿病肾病(DN)是糖尿病继发的另一种进行性微血管并发症，是糖尿病患者慢性肾功能衰竭最常见的原因之一。由于缺乏治疗糖尿病肾病的有效方法，这种并发症造成的死亡人数不断增加。随着ncRNAs在DN发病机制中的调控作用日益受到重视，有研究表明，miRNAs在调节肾脏对高血糖的反应和DN的进展中起着重要作用。然而，circRNAs在DN方面的研究却知之甚少。最近的一项研究证明CIRCCRNA_15698在db/db小鼠和高糖诱导的小鼠肾小球系膜细胞中均上调。生物信息学分析和荧光素酶报告基因分析结果表明，circRNA_15698可以作为miR185的海绵，影响转化生长因子-β-1(TGF-β-1)的调节。此外，还发现在糖尿病肾病进展过程中，circRNA_15698/miR185/转化生长因子-β1轴可促进细胞外基质相关蛋白的合成。最近，有报道称CIRC_008045的表达与DN的进展呈正相关，并通过海绵miR-24-3p抑制系膜细胞的增殖和纤维蛋白的产生。
3.3.3 妊娠期糖尿病(GDM)
妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期的一种代谢紊乱，常伴有高血糖、高脂血症，甚至高血压。患有妊娠期糖尿病的妇女在分娩后患T2 DM的风险明显更高。在过去，已经有众多研究研究了ncRNAs在妊娠期糖尿病糖代谢调节中的作用。在此背景下，患有妊娠期糖尿病的妇女血浆和胎盘中的miRNAs调节失调，并与妊娠和出生相关的结果相关。据严等人报道，与对照组相比，妊娠期糖尿病组胎盘绒毛中circRNA表达异常。同时，通过基因芯片检测发现482个circRNA差异表达，227个表达上调，255个表达下调。进一步分析表明，这些circRNA中的大多数含有miRNA结合位点，其中部分miRNAs与GDM相关。最近，hsA_CircRNA_0054633被证明与妊娠期糖尿病密切相关，对该病有很高的诊断价值。对妊娠期糖尿病患者胎盘circRNAs表达谱的评估显示，GDM组的CIRC_5824、CIRC_3636和CIRC_0395水平明显低于对照组。综上所述，这些研究结果提示circRNAs可能与妊娠期糖尿病的发生有关，并为该疾病的风险预测和干预策略提供了潜在的可能性，但其潜在的机制仍有待进一步研究。
3.3.4 糖尿病神经病变
糖尿病神经病变(DNP)也是糖尿病最常见的慢性并发症之一。这是一种危及生命的疾病，涉及外周神经和自主神经，影响着超过50%的糖尿病人群。到目前为止，我们对DNP的病理生理学仍知之甚少。表观遗传学在这种疾病中的作用最近才被提出。一些报道表明，包括miRNAs和lncRNAs在内的ncRNAs在DNP的发病机制中发挥着重要作用。最近的一项研究报道，患有糖尿病神经病理性疼痛的糖尿病患者血清和STZ诱导的糖尿病大鼠的背根节中，circHIPK3的表达增加。这项研究提供的鞘内HIPK3shRNA治疗可用于治疗糖尿病大鼠神经病理性疼痛。在另一项研究中，周等人分析备用神经损伤(SPI)后Sprague-Dawley大鼠脊髓内ncRNAs和mRNAs的表达谱，在SNI后第14天发现134个lncRNAs，12个miRNAs，188个circRNAs和1066mRNAs。最近，刘勇等人提出可测定自噬相关环状RNA(ACR)对高糖刺激的大鼠Schwann RSC96细胞(一种体外糖尿病周围神经病变模型)的影响。他们观察到，ACR通过下调miRNA-145-3p来缓解RSC96细胞的凋亡、自噬和氧化应激。因此，目前非常需要进一步的研究来研究circRNAs参与DNP的机制，因为这可能使治疗这种疾病的方法合理化。
3.3.5 糖尿病心肌病
糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病的主要心血管并发症，其定义为在没有其他心脏危险因素如冠心病(CAD)和高血压的情况下心脏结构和功能异常。高血糖、胰岛素抵抗、脂肪酸代谢增加、心肌纤维化、心肌细胞死亡和炎症等因素被证明与扩张型心肌病的病理生理学有关。然而，这一病理过程中涉及的分子机制仍不明确。近年来进行的多项研究，旨在探讨ncRNAs在扩张型心肌病发病机制中的作用。例如，上调miRNA-203可以抑制糖尿病心肌病小鼠的心肌纤维化和氧化应激。同时，lncRNAs的异常表达也与DCM显著相关。事实上，在糖尿病心肌病模型中发现lncRNA心肌梗死相关转录本(MIAT)的表达上调，它的沉默显著改善了心功能，减少了心肌细胞凋亡。
虽然在扩张型心肌病中miRNAs和lncRNAs的研究引起了人们极大的兴趣和热情，但对circRNAs的研究却相对滞后。在此背景下，新的研究证据表明circRNA也与糖尿病和扩张型心肌病的过程有关。例如，circRNA_000203在糖尿病小鼠心肌和血管紧张素II诱导的小鼠心脏成纤维细胞中上调，可能成为预防和治疗扩张型心肌病心肌纤维化的潜在靶点。在扩张性心肌病中，发现circRNA_010567通过miR141/转化生长因子-β1途径促进心肌纤维化。最近，有研究证明hsa_CIRC_0076631，命名为Caspase-1相关的circRNA(CACR)，在高糖处理的心肌细胞和糖尿病患者的血清中高度表达。该研究还为hSA_CIRC_0076631靶向miR-2143p/caspase-1通路介导糖尿病性心肌病下睑下垂提供了进一步的证据。当然，仍需要深入的研究来明确circRNAs参与DCM的其他机制。
4 糖尿病中CircRNAs作为诊断心血管疾病状态的生物标志物
目前，心血管疾病是糖尿病患者死亡和残疾的主要原因之一。此外，有证据表明糖尿病特别是2型糖尿病和心血管危险因素的相互作用是加剧动脉粥样硬化和心力衰竭血管损伤的潜在机制。尽管糖尿病相关疾病的发病率在过去几年有显著下降，但治疗糖尿病和减少心血管并发症仍然是一个挑战。NcRNAs在糖尿病相关心血管疾病中的表观遗传调节作用仍在显现。先前的临床研究已证明循环中的lncRNA可能被用来预测T2 DM或心力衰竭的结局。到目前为止，circRNA与T2 DM和CVD相关的最好转录本是IncANRIL(CIRC-ANRIL)。具体地说，研究发现ANRIL水平与动脉粥样硬化风险降低相关。CircRNA还被证明会影响血糖升高、炎症和脂质堆积，这些都会对血管产生有害影响，并可能导致内皮功能障碍和心血管疾病的发展。例如，研究发现ANKRD36在T2 DM患者的外周血细胞中显著上调，并与炎症因子相关。同时，正如我们所知道的血管炎症是糖尿病和心血管疾病的重叠危险因素。因此，可以认为，circANKRD36可作为糖尿病患者炎症性心血管病变发生的生物标志物。先前的一项研究报告表明CDR1as可以调节胰岛素的分泌，并可能成为改善糖尿病患者β细胞功能的新靶点。后来，另一项研究表明CDR1as可以作为miR-7a的海绵促进心肌梗死。此外，更多的证据表明，循环中的长非编码RNA ZFAS1和CDR1as表达的变化可以预测急性心肌梗死。据李旭等人研究报道，外周血中hsa-CircRNA11783-2与冠心病和T2 DM相关。基于这些初步观察，不难发现circRNAs参与了T2 DM和CVD之间的病理生理学过程，并可作为糖尿病CVD的生物标志物。
图1.糖尿病与心血管疾病之间可能的致病机制。
除了常见的遗传和环境因素外，表观遗传调控机制，如circRNA转录本，也被认为在糖尿病和相关的心血管并发症中起着直接或间接的作用。如图所示，在糖尿病和心血管疾病的不同发展阶段，circRNA可能具有复杂的调节能力。在不同的触发因素下，circRNA(由局部组织产生或来自循环)可能促进肥胖、炎症、高血压、高脂血症和胰岛素抵抗等危险因素的发展，调节糖尿病的进展和相关的血管疾病。CircRNA转录本也可以作为连接T2 DM和CVD的平台，并有可能作为预测糖尿病状态下CVD预后的生物标志物。心血管组织也可能会反过来释放circRNA，进入恶性循环，加剧糖尿病、高血压和其他疾病。
据我们所知，目前还没有明确糖尿病相关circRNA作为诊断和/或治疗心血管疾病生物标志物的潜在作用。然而，关于糖尿病并发症中的作用，仍有许多重要而具有挑战性的问题有待解决。首先，从生物标志物发展的角度来看，还没有定义特定circRNA影响特定CVD事件的背景和相关的动态网络。其次，单一的circRNA是否可以作为预测糖尿病患者复杂心血管结局的标记物存在质疑。第三，CircRNAs如何整合到复杂的遗传网络和应激反应中，以调控糖尿病及其相关疾病的全谱基因表达，目前还没有很好的定义。这些问题有助于探索新的生物标记物来预测糖尿病中各种形式的心血管疾病，并将引领未来的研究走向一种综合的病理生理学方向，以提高对这些具有重叠危险因素疾病的理解。
5 局限性和未来展望
越来越多的报告表明circRNAs在糖尿病发病机制中的作用，以及作为诊断和预测生物标志物的重要用途。然而，目前许多限制阻碍了这一领域的研究，并推迟了其在临床中的研究。(I) 对于circRNAs的确切起源、生物发生、调节和调控通路缺乏全面的认知，这可能会阻碍其进入临床研究。因此，这就需要在CircRNA表达定量和功能分析方面采用更先进的技术。(Ii)有关糖尿病和相关并发症中某些环状RNA的失调状态的研究之间存在一些差异。因为研究结果可能受到研究设计缺乏一致性的影响，如研究样本量、种族/民族多样性、纳入或排除心血管疾病危险因素、药物和生活方式等。 (Iii)将糖尿病患者的CircRNAs与其他心血管危险因素(包括高血压、肥胖、代谢综合征和低度炎症)连接起来的潜在关联仍然知之甚少。这种关联可能涉及到特定的基因调控网络，包括lncRNAs、miRNAs、组织特异性转录因子及其靶标。将circRNA整合到这些可能高度协调的分子网络中，将会揭示这些分子如何参与糖尿病和相关血管疾病的发展，血管并发症如何反过来成为糖尿病患者circRNAs失调的原因，以及两者如何双向联系。(Iv)根据关联性研究，一些作者声称CircRNA可能是糖尿病和心血管疾病的生物标志物。然而，相关性并不意味着因果关系，所获得的初步结果还需要临床检验。在这方面，强烈建议在体外/体内验证Silico circRNA功能和靶点的预测，因为计算分析的结果可能不能反映在病理生理条件下的病情改变。因此，在进一步的实验和充分的临床验证获得CircRNAs生物学作用的明确证据之前，现有的数据应该被视为初步数据，并应谨慎解释。(V) CircRNA的细胞和组织特异性模式，以及它们在液体活检和外切体中增强的稳定性，使它们成为下一代抗糖尿病治疗的希望。然而，环状RNA生物学的许多方面仍然是谜。一些研究表明，CircRNAs作为miRNA海绵来控制基因表达，但目前还不清楚是否可以普遍考虑这种机制。此外，与其他治疗方法一样，预计CircRNAs作为药物也可能引起副作用，改变药物的反应性或导致耐药性。 (Vi) 据研究报道糖尿病患者的“代谢记忆”效应是有效管理糖尿病并发症的主要障碍，而近年来表观遗传机制被认为是遗传和环境因素之间解释“代谢记忆”效应的重要接口。有趣的是，目前miRNAs已被证明与新陈代谢记忆的发病机制有关，那么circRNAs是否也参与了新陈代谢记忆效应的调节呢？探索circRNAs在代谢记忆中的潜在作用将是一种有价值的策略，如果可以减弱或者消除这一效应，那么减少高血糖对糖尿病并发症的长期有害影响将指日可待。
综上所述，上述问题和许多关于circRNA的生物学特征及其对糖尿病的影响仍然是科学家目前面临的最大挑战之一。将circRNA与临床、遗传、表观遗传和经典标记相结合的多标记方法的综合研究，将有助于指导糖尿病状态下的医疗决策，并为精确医疗带来巨大的希望。
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