科研│CELL:空间转录组和原位测序研究阿尔茨海默症
编译：Marvin，编辑：景行、江舜尧。
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虽然阿尔茨海默病(AD)淀粉样斑块存在着复杂的炎症样改变，但对这些反应的分子变化和细胞相互作用知之甚少。本文在AD小鼠模型中，利用空间转录组研究淀粉样斑块周围直径100微米的组织结构域(TD)中发生的转录变化。证实了髓磷脂和少突胶质细胞基因(OLIGs)富集的基因共表达网络的早期改变，以及包括补体系统、氧化应激、溶酶体和炎症相关基因的斑块诱导基因(PIGs)的共表达网络在疾病后期的显著变化。同时在小鼠和人类大脑切片上使用原位测序确认了在细胞水平上观察到的大多数变化。空间转录组学为解析AD和其他脑病病理特征附近的失调细胞网络提供了一种前所未有的方法。
论文ID
原名：Spatial Transcriptomics and In Situ Sequencing to Study Alzheimer’s Disease
译名：空间转录组和原位测序研究阿尔兹海默症
期刊：Cell
IF：38.637
发表时间：2020年8月
通讯作者：Mark Fiers, and Bart De Strooper
通讯作者单位：VIB Center for Brain & Disease Research, Leuven 3000, Belgium
DOI号：10.1016/j.cell.2020.06.038
实验设计
本研究使用空间转录组学(ST)在数百个小组织域(TDs)中原位测量淀粉样斑块诱导的全转录组变化。同时用原位测序法进行了验证，该方法以细胞分辨率可视化数百个选定的转录本。并将所有信息集成到一个可访问的数据库中(https:// www.alzmap.org/)。进一步地，描述了两个表现出对Aβ沉积高度敏感的基因共表达网络。第一个网络包含了57个斑块诱导基因(PIGs)，涵盖了多种细胞类型的反应，在AppNL-G-F小鼠中，随着Aβ负荷的增加，PIGs逐渐与之共表达，其中包含了补体、核内体和溶酶体、氧化还原和炎症相关的基因。第二个网络是由少突胶质细胞表达的基因(OLIGs)，主要参与髓鞘形成。OLIG在轻度淀粉样蛋白应激下被激活，但在淀粉样蛋白高度积累的微环境中被耗尽。在人类大脑样本中，许多PIG和OLIG的变化也得到了验证。
结果
1 成年小鼠大脑的ST
通过对3、6、12、18个月龄的AppNL-G-F和C57BL/6小鼠的大脑进行冷冻切片，从每只小鼠取得三个相邻的冠状切片(图1A)。两个外部的切片进行免疫染色，而中间的切片进行ST。每个冠状切片包含超过500个单个TD的转录组表达谱，在20个冠状切片上总计有10327个转录组表达谱。每个TD都注释了空间、病理和细胞信息。平均每个TD检测到31283±7441个分子标识以及6578±987个基因。冠状切片的每一个TD都分别与由Allen小鼠脑图谱定义的14个解剖性脑区对应（图1B）。每个脑区的TDs数目在112个(内嗅皮层)和2114个(丘脑)之间变化（图1B）。最后，对三个切片进用Aβ(6E10染色)、反应性星形胶质细胞(GFAP)、神经元(NeuN)和细胞核(DAPI)注释了每个TD。
图1.成年小鼠脑的空间分辨转录组学分析。(A)在3、6、12和18月龄时，依次收集AppNL-G-F和WT大脑的10μm米冠状切片。中间切片进行ST，相邻两个切片进行免疫染色。(B) 每个脑区TDs的总数。(C,D) 10327个转录组谱的t-SNE图。TDs按脑区(C)、基因型和年龄(D)染色，TH，丘脑；HYP，下丘脑；FB，纤维束；HPD，海马的树突状层；HPs，海马体层；CNU，脑核；CTXsp皮质底板；OLF，嗅觉区；ENTI，内嗅区；TEP，时间联合区、外嗅区和嗅周区；AUD，听觉区；SSp，主要躯体感觉区；PLT，后顶叶联合区；RSP，后皮质区域。
2 基因表达改变与Aβ积累的联系
AppNL-G-F小鼠在3个月左右出现淀粉样沉积。18个月时，每个切片的斑块总数为1565±167个，表面积为78.5-4950μm2(直径10-80μm)。而TD的直径为100μm，截面厚度为10μm (图1A)，因此有理由认为中央切片的细胞暴露于相邻切片中检测到的淀粉样斑块中。研究者使用TD中每个像素Aβ荧光强度的标准差作为Aβ指数，以区分轻度和剧烈的Aβ积累。在图2C中，计算了每个脑区TD的Aβ指数平均值，显示与Aβ免疫染色的情况一致(图2A)，说明Aβ从背侧向腹侧皮质、丘脑和海马的进展。
为了解基因表达的变化，研究者进行了两种差异表达分析。首先比较了AppNL-G-F和C57BL/6小鼠(基因型模型)，其次研究了Aβ积累对基因表达的影响(Aβ模型)。使用6个转录本进行经典的RNAscope实验，验证了Aβ模型(图2D和2E)。在模型中，18个月龄时，AppNL-G-F小鼠6个转录本表达明显下调(Cst7，Cd68，C1qa，Slc1a3，Clu和Mbp)。在淀粉样斑块周围将细胞分成5个同心环。测量了淀粉样斑块细胞环 (第1环，Aβ阳性区域10μm内的细胞)中每个细胞的平均杂交强度，并与远离斑块的组织(第5环)进行比较。如图2D，ST数据与RNAscope数据高度相关(r=0.92,p=0.009)，显示了该方法的可信度。
通过绘制基因型的LFC（Log Fold Change）图(基因型轴)和每个时间点的Aβ积累图(Aβ轴)来比较这两个模型。这提供了有关基因型、Aβ暴露和年龄的基因表达改变的信息。研究者把按LFC排序得到的基因用Gorilla进行处理，鉴定出13个功能上的超级类别。抗原处理、趋化、溶酶体降解和炎症有关的基因在18个月时沿Aβ轴和基因型轴上调。有趣的是，发现髓鞘类有明确的方向转变，在3个月时沿着Aβ轴上升，在18个月时下降。
研究者用WGCNA研究了所有10327个转录谱中变化程度最大的前50%基因，并鉴定出12个模块，用GOrilla提取了这些模块的生物学功能，以及在3个月和18个月时对于Aβ暴露和基因型的表达变化、细胞特征和受影响的脑区。重点关注对Aβ反应最灵敏的紫色和红色WGCNA模块。与上面的本体论分析一致，红色的模块基本上代表了功能性髓鞘类别，其沿着Aβ轴早期上升，阶段末下降，而紫色模块代表了趋化作用、溶酶体降解、炎症，特别是抗原处理类别，早期不反应，但是在疾病和Aβ轴后期阶段显著上调。
图2.将基因表达改变与Aβ负载联系起来 (A)免疫染色:抗体(6E10，白色)、星形胶质细胞(GFAP，绿色)、神经元(NeuN，红色)和细胞核(DAPI，蓝色)。下图：皮质主要体感区TDs(黄圈，直径100μm)放大图。(B)Aβ负荷的量化。黄色圆圈表示相关的TDs。像素强度的标准差与独立鉴定分析的相关性最好，作为TD的Aβ指标。(C)在指定年龄，绘制每个大脑区域的Aβ指数对数的平均值。(D)散点图，显示通过ST(y轴)或RNAscope(x轴)检测到的每个靶点Aβ暴露的LFC函数，(E)(靶点:红色或绿色，箭头)有5个同心圆的斑块环。cor=0.92，p = 0.009。
3 PIG模块的鉴定
紫色的WGCNA模块，称之为“斑块诱导基因”(PIG)，在18个月龄时沿Aβ轴和基因型轴最活跃。该模块包含57个基因，最初轻微上调(图3A)，但在6到12个月之间急剧上调并最终稳定为整个大脑的均匀反应(图3B)。研究者发现18个月时，AppNL-G-F小鼠所有TDs中Aβ的积累与PIG的表达之间存在中度但显著的相关性(r=0.39，p≈0)(图3C)，表明随着Aβ在整个大脑的积累，PIGs表达逐渐增加。基于GO分析得出结论，该模块参与了经典补体级联反应的激活，但也参与了补体级联触发的效应机制，如内吞作用、溶酶体降解、抗原处理和递呈、免疫应答和氧化还原过程。
研究者研究了PIG模块的细胞特征，并发现其与激活的小胶质细胞(与疾病相关的小胶质细胞[DAM]或激活反应的小胶质细胞[ARM])和炎性星形胶质细胞(A1)的基因富集。其中5个PIG与A1星形胶质细胞标记物重叠，以及18个PIGs是DAM/ARM小胶质细胞基因(图3D)，36个PIG是之前并未被定义为与疾病相关的神经胶质基因。激活的小胶质细胞和星形胶质细胞包含了10个连接最紧密的中枢基因(图3D；Ctsd,C4b,Cst3,Apoe,C4a,Gfap,Tyrobp,Lyz2,Trem2,B2m)。评估这些PIG是否可以在其他已发表的人类数据集中被识别，发现在Mathys等鉴定的41个细胞亚群中，PIGs与AD相关的小胶质细胞的特征具有最高的相关性。研究者特别强调了人类小胶质细胞的标记基因Mic1在小鼠中的同源基因 (图3E和3F)在Aβ暴露或基因型作用下的基因表达变化。对小鼠的分析表明，人类大脑中的Mic1反应是对淀粉样斑块的多细胞协调反应的一部分，而且这种反应会随着时间的推移而演变。
图3. PIGs模块是在18个月Aβ暴露后功能变化最大的WGCNA模块。(A)57个基因型模型PIGs在指定年龄的LFC。每个点代表一个PIG。(B)AppNL-G-F小鼠各区域PIGs的Z分数平均值。(C)各TD中57个PIG的Z分数均值(y轴)与Aβ指数对数均值(x轴)正相关。(D) 维恩图，突出了PIGs与ARM/DAM小胶质细胞和A1星形胶质细胞的重叠。连接的枢纽基因前10个用红色标出。(E,F) 3月龄(E)和18月龄(F)的散点图。y轴表示基因在TDs中表达的LFC，函数为Aβ指数对数。x轴表示AppNL-G-F相对于WT小鼠基因表达的LFC。PIG模块的单个基因(紫色)，人类AD相关小胶质细胞标记基因的小鼠直系同源基因(Mic1，橙色)，两个数据集之间的重叠(绿色)。
4 原位测序在细胞分辨率显示了PIG模块
ST提示淀粉样斑块周围有多细胞反应，试图通过单细胞分辨率的方法独立证实这一点。研究者应用了原位测序(ISS)，它可以一次识别许多特定目标探针的原位条形码。使用了定制的探针与细胞类型标记(Itgam、Cx3cr和Csf1r用于小胶质细胞; Slc1a3、Gfap和Clu用于星形胶质细胞;Syp用于神经元;Plp1用于少突胶质细胞;图4A-4C)。研究者分别为AppNL-G-F小鼠和18个月大的WT小鼠生成了两个ISS文库。研究者将基因表达量化为每个基因荧光斑点的数量，并将斑点分配到淀粉样斑块周围的5个同心环中(图4D)。在检测到的54个PIG中，有51个PIG在第1环显著富集，而C1qb在第1环显著缺失(图4E)。同时ISS的结果与ST的结果有很好的相关性(图4E;r=0.68,p=3.04e-09)。
为了研究PIG网络的细胞特征，研究者开发了一种方法，通过计算细胞类型标记在其5微米半径内的富集程度，将每个斑点分配到一个细胞类型(不包括被调查的斑点)。研究者通过预测每个标记基因的细胞特性来测试该方法(图4G)。很明显，PIGs对Aβ的反应主要是由小胶质细胞和星形胶质细胞贡献的(图4H)。也有些PIGs在多种细胞类型中显著富集，例如，Cyba在小胶质细胞中表达，也在少突胶质细胞中表达；Cd9在星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞中表达。一些炎症分子(H2-K1、Ly86和Mpeg1)和溶酶体酶(Lgmn和Ctsa)由小胶质细胞和神经元表达。此外，研究者发现在神经元中富集溶酶体降解调节因子(Gns和Grn)、Aβ聚集抑制因子(Itm2b)和胰岛素生长因子调节因子(Igfbp5)。在AppNL-G-F小鼠中，大多数PIG富集于与WT小鼠相同的细胞类型，而一些基因在小胶质细胞(如C1qa、Gusb、Hexa、Lgals3bp和Plek)或星形胶质细胞(如Gns、Gpx4和Itgb5)中表达。此外，Serpina3将主要表达位点从神经元变为星形胶质细胞，而C4a/C4b除了在星形胶质细胞中表达外还在AppNL-G-F小鼠的少突胶质细胞中也表达。虽然没有足够的统计学功效来调查斑块细胞位(环1)中的PIG，但对于许多PIG，研究者可以确认它们的细胞表达(图4H)。有趣的是，Ctsl和Apoe仅在淀粉样斑块内的小胶质细胞中表达。
最后，使用RNAscope原位杂交技术在18月龄的AppNL-G-F小鼠中验证了补体成分(C1qa, C4和Clu)的表达。本研究证实，C1qa由itgams阳性细胞(小胶质细胞)表达，Clu由slc1a3阳性细胞(星形胶质细胞)表达，C4由mbp阳性细胞(少突胶质细胞)表达，并且这些细胞都在淀粉样斑块附近。RNAscope检测到的这3种补体成分的细胞特征与ISS的分析一致。
5 PIGs模块中小胶质细胞和星形胶质细胞基因的共表达
研究者想知道不同细胞中PIG之间表达的相关性在多大程度上是由积累Aβ的病理学驱动的。因此仅对PIG进行了WGCNA分析，根据Aβ指数将所有ST TDs分为WT和四个AD分位数(图5)。WGCNA产生了一个连接矩阵，表明每个基因的表达变化与所有其他基因表达变化的相关性有多强。图5的Circos图说明随着Aβ暴露的增加，网络是如何逐渐建立起来的。
在WT小鼠中，PIG的整体连通性较低，并且被聚为3簇(图5)。ISS(图4H)显示绿色簇中富集了星形胶质表达基因(12个中的7个)，而蓝色簇中(23个中的14个)和橙色簇中(18个中的14个)富集了小胶质表达的PIG。在野生型中，橙色簇几乎没有相关性，当AppNL-G-F小鼠暴露于越来越多的Aβ时，它们被PIG招募。猪之间的连通性随着Aβ指数的增加而增强。在Q4(淀粉样蛋白载量最低)中，共表达总体上仍然较弱。在Q3中，蓝色和橙色簇中的几对基因变得强共表达，例如，细胞-细胞粘附/迁移分子Lgals3bp和Cx3cr1，糖苷酶Lyz2和Gusb，以及钙/锌结合蛋白S100a6。在Q2，甚至在Q1，三个集群之间建立了强大的联系。最强的连接是在Ctsd(绿色)和C1qa、C1qb、Ctsb、Ctss和Hexb之间(蓝色)或Apoe(绿色)和C1qb(蓝色)之间。橙色和其他两个簇之间最强的连接从Trem2和Tyrobp(橙色)到Ctsd、B2m和Apoe(绿色)，再到C1qa、C1qb、Hexb和Ctss(蓝色)。尽管在淀粉样斑块中Apoe(对照组中仅在星形胶质细胞中表达)与小胶质细胞基因连接的增加至少部分可由诱导靠近斑块的小胶质细胞中Apoe的表达来解释(图4H)，大多数其他PIGs仍然在它们各自的细胞类型中表达，而相互作用的增加表明基因在不同细胞类型中的共表达。
图5. 该图显示了AppNL-G-F小鼠每年龄每分位数的TDs数量和Aβ积累水平。图中的绿线表示基因对之间的连通性评分的强度。根据WT中WGCNA的分析，将PIGs分成3个簇(蓝色、绿色和橙色)。注意，从Q4到Q1，随着Aβ积累的增加，基因的剂量敏感性增加，因此命名为PIG。
6 少突胶质细胞模块揭示不同的区域反应
在WGCNA中第二大改变的红色模块由165个基因组成，主要由少突胶质细胞表达，因此被称为“OLIG模块”，该模块最富集的功能类别是神经元鞘、髓鞘、轴突鞘和髓鞘化。OLIG模块中排名前10位的中枢基因是髓鞘相关转录本:Plp1、Mbp、Mobp、Cldn11、Mal、Apod、Cnp、Trf、Fth1和Plekhb1。将OLIG与已发表的小鼠单细胞数据库进行比较，证实其与少突胶质细胞有很强的相关性、与激活的小胶质细胞有轻度的关联。并且OLIG与人类AD相关的少突细胞Oli0有很强的相关性。研究突出了20个人类Oli0标记基因的小鼠同源基因(图6A和6B)。一些Oli0的直系基因与OLIG模块一起上调或下调。
与髓鞘类别相似，在3个月和18个月时，AppNL-G-F的OLIG模块与WT小鼠相比在基因型轴和全脑范围内整体上调。这种基因型效应可能反映了小鼠大脑对人源化和突变的App基因的整体反应。然而，当研究者从基因型中分离Aβ暴露(Aβ轴)的影响时，观察到一个有趣的OLIG模块的表达变化:在3个月时呈整体正相关，在18个月时呈负相关(图6A和6B)。在不同的大脑区域，这种反应也有明显的差异(图6C)。将图2C中的淀粉样蛋白图谱与图S5C中的OLIG表达图谱进行比较，可以清楚地看出OLIG表达的主要驱动因素不是Aβ指数，而是大脑区域本身(图6C)。在3个月时，研究者发现在纤维束(FB)、丘脑(TH)和下丘脑(HY)中OLIG-Aβ显著正相关，而在内嗅皮层(ENTI)和海马体的几层中OLIG-Aβ显著负相关。在18个月时，发现听觉区(AUDs)的OLIG-Aβ相关性显著为负，而在ENTI和海马区OLIG-Aβ相关性显著为正(padj < 0.0001)。
因此，研究者更详细地分析了Aβ指数和OLIG表达之间的关系，并将其作为这些脑区差异的函数。如图2所示，随着疾病进展，Aβ的沉积随着区域的不同而不同。因此，即使在3个月时，仍有TDs暴露于高Aβ(图5)。3个月时，随着分布在Q4-Q2的TDs中Aβ的轻度积累，OLIG表达增加(图6D)。然而在3个月时，在Aβ暴露最高的TDs中，OLIG的表达呈下降趋势 (Q1的Aβ是Q4的21倍)。此外，低Aβ暴露的TDs中，OLIG模块的基因对连接强度之和最强。进一步地，研究者在3月龄AppNL-G-F小鼠的全冠状脑组织上，分别使用针对4种OLIGs (Plp1、Mbp、Olig2和Cnp)的探针，进行了一系列RNAscope实验(图6E、6F)。结果表明，即使在3个月时，致密淀粉样斑块周围的4个OLIG也明显减少。研究者认为，在轻度Aβ暴露下，OLIG模块高度表达和连接，但在Aβ积累密集的微环境下，其表达下降。因此，OLIG模块的区域变化与不同的Aβ暴露有关。
图6.OLIG模块对Ab累积的空间和时间响应。(A,B)3个月(A)和18个月(B)时的散点图。y轴表示基因在TDs中表达的LFC，作为Aβ指数对数的函数。x轴表示AppNL-G-F与WT小鼠基因表达的LFC。OLIG模块的每个基因(红点)，人类AD相关少突胶质细胞标记的小鼠直系同源基因(Oli0，橙色点)，表示两个数据集之间的重叠(绿点)。(C)AppNL-G-F小鼠在3个月和18个月时，各区域、各年龄Aβ指数对数对165个OLIG基因的LFC数平均值。(D)根据Aβ暴露在TDs亚群中的OLIG表达情况。y轴表示OLIG的表达(平均Z分位数归一化到最低Aβ分位数集合（Q4，全脑水平）的平均值)。(E)量化的(F)。(F)3月龄AppNL-G-F小鼠淀粉样斑块(6E10，白色)附近Mbp、Olig2、Plp1和Cnp的RNAscope联合免疫荧光分析。细胞核是蓝色的(DAPI)。
7 人类大脑中PIG和OLIG模块地可视化
研究者从3名AD患者和3名非痴呆对照受试者身上提取了死后的人脑样本。所选AD大脑表现为淀粉样蛋白C期和神经纤维缠结V-VI期。6份样品的RNA质量良好。研究者对与AD相关的额上回（BA10）组织进行了分析，共报道了222个基因表达谱，其中包括45个PIG的人类同源基因，42个在OLIG模块中的斑块反应基因的人类同源基因，以及一系列的细胞类型标记基因。如图7A所示，细胞标记基因很好地概述了该脑区域的细胞分布。与预期一样，PIG模块(图7B，紫色)和OLIG模块(图7C，红色)基因分别在灰质和白质中富集。细胞类型标记基因可靠地预测了细胞类型(神经元的GRIP1、PPFIA2、KCNIP4、PTK2B、DLGAP1；小胶质细胞的BLNK、C1QA、FCGR2A、CX3CR1、LAPTM5、TMEM119、HLA-DRA、C1QC；成熟少突胶质细胞的MAL、ERMN、MOBP、PLP1；星形胶质细胞的ALDH1L1、ADGRV1、CLU、SLC1A2、AQP4、GFAP)。
研究者使用与上述分析小鼠ISS数据的相同方法，研究了对照组和AD大脑中PIG的人类直系同源基因的分布。大多数PIG在AD和对照组中表达于相同的细胞类型中。在人类中，PIG模块的3个亚模块同样在对照组中通过星形胶质细胞(绿色簇)和小胶质细胞(蓝色和橙色簇)表达(图7D)。然而，研究者也发现9个PIGs(LGMN、HEXB、HEXA、CTSB、CTSA、GNS、GPX4、CTSD和ITM2B)在神经元富集，而2个PIGs(LGALS3BP和CD9)在少突胶质细胞富集。PLEK、CYBA和LAPTM5在小鼠少突胶质细胞中显著富集，而在人类小胶质细胞中显著富集。研究者最终确认在45个可检测的PIGs中，只有18个在淀粉样斑块细胞位置显著富集，包括9个小胶质PIGs(即，C1QA、C1QB、C1QC、TYROBP、LY86、CYBA、FCGR2、OLFML3、LAPTM5)，5个星形胶质PIGs(即，GFAP、CLU、CTSH、CST3和IGFBP5), 和在多种细胞类型中表达的5个PIGs(CTSH、GRN、LYZ、HEXB和AXL)。有趣的是，研究者发现APOE和ARPC1B在小胶质细胞中表达显著，NPC2、S100A6、ITGB5、PRDX6和VSIR在AD患者星形胶质细胞中表达显著，而在对照组中没有，暗示疾病相关胶质细胞在AD患者中激活。
研究者以类似的方式分析了OLIG模块中差异表达程度最大的42个基因的人类直系同源基因的细胞特征(图7E)。淀粉样斑块细胞位置中有22个基因显著缺失(CRYAB、ANLN、SLC44A1、PLP1、ARRDC3、EFHD1、ITGB4、FNBP1、FA2H、APOD、TTYH2、PDE8A、PLLP、TMEM63A、PHLDB1、MOG、ASPA、TF、TPPP3、ERMN、PPP1R14A、MOBP)。5个基因(WSCD1、MBP、PLEKHB1、KIAA0930和BCAS1)在淀粉样斑块细胞位置显著增高表达。除了在神经元中富集KIAA0930和氧化还原传感器(NMRAL1)，在星形胶质细胞中富集蛋白聚集调节因子(CRYAB和GSN)、细胞迁移/粘附分子(TPPP3和ITGB4)和肌酸催化剂(GATM)，大部分OLIG模块中的人类直系同源基因在对照组和AD患者的少突胶质细胞中富集。有趣的是，APOD是一种脂蛋白编码基因，主要在大脑中表达，在AD患者中上调，通常由少突胶质细胞表达，但在AD患者的小胶质细胞中也显著富集，而在对照组中没有。
当比较人类数据与老鼠实验的结果时，每个人都应该考虑到物种差异这一事实，在小鼠中，只有淀粉样斑块诱导的病理被进行了研究，然而在AD的后期阶段，Tau蛋白、坏死性凋亡等对病理的作用导致情况变得复杂，这些却并没有出现在小鼠模型中。事实上，小鼠模型的病理被认为反映了疾病的早期阶段。从淀粉样斑块和神经元缠结的出现到最终的痴呆，最长可达20年。因此，人类自淀粉样病变开始，将产生许多其他的变化，并且，在小鼠的PIG和OLIG模块中发现的许多基因在AD晚期显示出显著变化。
结论
本研究展示了最近开发的技术ST和ISS在脑疾病的导向应用。数据表明，淀粉样斑块与疾病的也是有关的。事实上，在淀粉样斑块细胞生态位中，所有细胞类型都会产生强烈的协调反应。需要进一步的工作来了解淀粉样斑的去除是否和何时(例如，通过免疫)足以逆转这些正在进行的细胞过程。推测与淀粉样斑块结合的抗体会调节这些胶质反应，这将使临床试验结果的解释复杂化，因为这些细胞效应可能与不同的抗体不同。
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