危重症患者的液体管理：ICU液体治疗现状的回顾
危重症患者的液体管理：ICU液体治疗现状的回顾
常德市第一中医医院ICU 邓彪
重症行者翻译组
关键词
胶体·晶体·重症监护病房·静脉液体·复苏
摘要
背景： 静脉输液（IVF）常用于恢复分布性和低血容量休克患者的血管内容量。尽管在重症监护室（ICU）和医院中适当使用液体的好处已被充分描述，但人们对容量超负荷的潜在风险及其对器官衰竭和死亡率的影响的认识越来越多。为了避免容量过载及其相关的并发症，识别液体反应性的策略在ICU患者中得到了更广泛的应用。除了用于复苏的液体数量外，所使用的液体类型也会影响病人的预后。 胶体和晶体是用于复苏的两种液体类型。在选择复苏的液体类型时，一方面需要考虑每种液体类型对血管内体积的膨胀效应和单独每种液体的潜在不良影响。羟乙基淀粉对肾功能，白蛋白对头部创伤患者死亡率和富含氯化物的晶体对死亡率和肾功能的负面影响只是该领域发展提出的几个新的例证。结论：在本文中，我们将回顾液体过负荷对患者预后的影响，定义液体治疗，描述液体反应性的静态和动态估计的差异，并回顾不同类型的液体对患者预后的影响。关键信息：主要的变化是：一方面，对有液体反应性的患者选择适当的液体量，另一方面，像其他药物一样治疗IVF，以避免液体过负荷。每当临床医生决定开IVF处方时，他们需要权衡给予液体的风险和益处，以及每种液体类型的优点和副作用，以优化患者结局。
引言
静脉输液(IVF)常规用于重症监护病房(ICU)和院内，以恢复有效的血容量和维持器官灌注。尽管在危重病人的复苏方面取得了重大进展，但复苏过程中使用IVF的最佳剂量和类型仍未确定。这导致了全球复苏实践的显著差异，因此影响了此类干预措施的结果。
最佳IVF剂量尚未确定。拯救脓毒症运动建议对感染性休克患者的初始剂量为30ml/kg体重。此外， 作者还建议，这种复苏的目标是中心静脉压(CVP)为8-12mmHg，平均动脉压≥65mmHg， 尿量≥0.5ml/kg/h，中心静脉（上腔静脉）或混合静脉血氧饱和度分别为70%或65%， 或血清乳酸正常化。最乐观的看法是，上述IVF复苏目标的作用在文献中有争议，即使没有被否定。液体反应性的静态指标已被证明是不准确的，会导致显著的体积过负荷及其相关的不利影响。 另一方面，液体反应性的动态测量仅适用于没有呼吸努力的机械通气患者亚组。
在本综述的第一部分，我们描述了关于ICU患者容量反应性评估可用措施的知识现状。除了适当的IVF剂量外，IVF的类型和成分一直是最近研究的重点。胶体和晶体胶体之间的选择，以及富氯溶液与平衡溶液的不同影响，不仅会影响到所需的液体量，也会影响复苏患者的结果。在这篇综述文章的第二部分，我们描述了液体类型之间的差异和该领域的最新发展。
液体超载
尽管传统上将液体超负荷定义为入院体重增加10%，但一些作者根据暗示性临床体征和症状的记录对其进行了表征，包括与入院相比出现新的凹陷性水肿，裂纹或全身水肿。无论使用的液体超载的定义如何，许多研究报告其与ICU患者更高的死亡率和发病率有显著的关联。Boyd等在一大批需要使用血管升压药的感染性休克患者中发现，复苏后12h和4天内液体正平衡越大，死亡率越高。他们还报告了CVP在前12小时内与死亡率之间的直接关系，其中CVP>12mmHg的个体死亡率最高。在另一项大型的观察性队列研究中，Vaara等人的结果显示在开始肾替代治疗(RRT)前出现液体超载的患者的90天死亡率显著较高。Kelm等人描述了一个大型的单中心队列，其中有严重脓毒症和脓毒性休克的患者，他们接受了早期目标导向治疗。他们根据临床标准对容量超载进行了定义，并发现在液体超载的患者中，住院死亡率和对液体相关干预措施的需求显著增加，如穿刺和使用利尿剂。
由于这些新出现的数据， 急性透析质量倡议(ADQI)XII的重点是IVF剂量和液体超载。ADQI XII 调查人员重申了最初由Vincent和他的同事提出的容积复苏过程中的四个主要阶段：抢救、优化、稳定和撤退（图1）。在第一阶段（抢救），主要重点是适当使用IVF来改善灌注不足。在优化和稳定阶段，主要关注的是保持适当的灌注，同时避免进一步的液体过载。最后，最后一个阶段（撤退）集中于清除复苏过程中使用的液体。
图1液体复苏四阶段
液体反应性的测定
液体反应性是治疗危重低血压患者的一个越来越被接受的概念。虽然对液体反应性没有一致的定义，但一些作者将其定义为给与前负荷后心输出量或每搏量的增加。增加前负荷可以通过补液实验和/或被动抬腿来完成。区分液体挑战和液体输注之间的区别至关重要。根据ADQI XII，输液推注是一种治疗性干预措施，需要在15分钟内快速输注至少500 ml，以纠正降压性休克，而补液实验被用作诊断工具，被定义在30分钟内为快速输注500–1,000 ml晶体或300–500 ml胶体，以提供有关液体对优化组织灌注的影响的信息。在补液过程中，除了液体类型（胶体与晶体）和输注速率外，还需要确定目标和安全限制。液体复苏的目的一般是纠正氧气供需不匹配和低灌注状态，改善休克的体征和症状。安全限制包括识别容量超载、肺水肿、低氧血症和心力衰竭的症状和症状。虽然补液实验通常被用来评估前负荷应答，但它们作为测试的性能在文献中受到质疑。 在对文献的系统分析中，Michard等人报告说在334例患者的406次补液实验中，只有52%能够增加心输出量或每博量 。这些数据潜在地表明在48%的患者中液体冲击不仅没有带来益处，而且增加了其相关的容量超负荷的负担。
液体反应性的静态测量
CVP和肺动脉闭塞压力（心脏充盈压）分别是左右心室舒张末期容积（前负荷）的替代指标，是两种最常用的液体反应性指标。继1914年在犬离体心肺模型中描述Frank-Starling曲线以评估心输出量后，CVPs已被研究并用作前负荷的测量。因此，自变量CVP(Frank- Starling曲线中的x轴)的增加，可能与增加心输出量有关。近几十年来，中心静脉系统、全身和肺部血管的压力在预测液体反应性方面的效用受到了挑战。首先重要的一点是，使用压力测量方法来估计静脉内容积，是假设压力和容积之间是线性关系，而事实上这种关系是曲线的。因此，应将CVP随附加容积而上升的速率（而不是绝对测量值）视为前负荷的重要决定因素。此外，全身性或肺动脉高压的长期影响导致的心室顺应性差、限制性心室疾病、收缩性心包生理、瓣膜功能失常等因素都会扭曲压力与容量的关系，从而影响中心压力在液体反应性预测中的表现。第二个突出的问题是，每个患者的心肌收缩力不同，因此具有个体化的Frank-Starling曲线形状和陡度。与正常人相比，心力衰竭患者在类似的心脏填充压力和液体量相似的情况下，他们的心输出量增加有限。
这些生理上的考虑进一步转化为对正在复苏的患者使用心脏充盈压力的研究。30多年前，Shippy等报道了低血容量性休克患者抢救过程中CVP与血容量变化的相关性较差的问题。Marik等在最近的一项系统分析中发现，在ICU和手术室患者中，心脏充盈压(尤其是CVP)与液体反应性之间没有关系(接受者操作特征曲线下面积为0.56)。他们建议完全放弃这一应用。
液体反应性的动态测量
液体反应性静态测量的不良性能导致需要开发其他手段来识别液体反应性。进一步的调查显示，在机械通气的患者中，心肺相互作用可以为评估液体反应性提供机会。当两个心室都有液体反应性时，在机械通气过程中，每一次呼吸的每博量都会发生变化，其程度取决于液体反应性的程度。对于没有任何内呼吸驱动和机械通气的患者，胸内压力理论上是由呼吸机决定的。在正压吸气时，胸内压力的增加会导致前负荷的减少，从而导致每博量的减少。相反，在呼气期间，胸内压力的迅速下降与静脉回流、前负荷和每博量的增加有关。这些每博量动态变化的呼吸周期响应，可用于确定液体反应性。在液体反应性的患者中，呼吸周期中左右每博量的变化与脉压的变化相关。因此，呼吸周期中脉压的显著变异性已被验证用于预测液体反应性。在机械通气期间，其他的每搏量变化指标，包括用于主动脉血流测量的食管多普勒（作为每搏量的替代物）、下腔静脉塌陷指数和其他已经过测试和验证以预测液体反应性。使用心肺关系来预测液体反应性也有一些注意事项。为了能够使用这种关系，患者在使用机械呼吸机时需要没有呼吸努力。此外，试验过程中的潮气量应设定为8-10ml/kg。但是肺顺应性受限、心律失常引起搏压变异性、右心室衰竭和开放性胸部创伤限制了这些检查的价值。
每个个体在下肢储存大约300ml的全血。使用被动抬腿可以在不增加全身体积快速增加心脏前负荷。有人认为，被动腿部抬高后每博量的变化可以预测液体反应性。
液体类型
危重病人有两种主要类型的复苏液：胶体和晶体。患者的特定因素、地理和机构的偏好、成本和获取方式都是决定特定情况下所选液体类型的因素。 2010年，对391 个ICU进行的一项国际点流行率调查发现，48%的复苏发作用胶体治疗，另有33%用晶体治疗，其余用血液制品治疗。在对患者和处方特征进行调整校正后，区域差异显著影响了液体选择。在以胶体为基础的治疗方案中，虽然淀粉类是总体上最常用的，特别是在加拿大、西欧国家和新西兰，但在国际上也有显著差异，美国主要使用白蛋白，香港主要使用明胶。值得注意的是，这项流行病学工作早于最近发表的关于该主题的许多重要的高质量临床试验。未来的评估可能会根据这些结果确定处方行为的转变。
胶体
胶体由悬浮在运载工具中的一类高分子量化合物组成，在正常的生理条件下，它们保留在血管内空间中，赋予胶体渗透压，使血浆膨胀。白蛋白和淀粉是实践中最常用的胶体，因为它们的作用持续时间和耐受性， 但明胶和右旋糖酐也可用。胶体可以增加渗透梯度,使组织液进入血管内腔，相对于晶体，可以增加体积扩张的效率。然而，尽管有这种理论上的好处，随机对照试验的所有患者的危重疾病需要复苏,未能证明胶体优于晶体。此外，胶体的体积保留潜力的大小比最初的假设更为有限，在高质量的临床试验中，胶体与晶体的比例约为1升，最多为1.5升。
人白蛋白是一种天然胶体，是目前研究最广泛的用于危重病人复苏的药物。白蛋白是由肝脏内源性合成的，构成高达80%的血管内胶体渗透压。除了潜在有利于血浆扩张的渗透梯度外，实验室和临床前模型发现内源性白蛋白具有抗氧化作用，清除自由基，作为许多分子和药物的关键转运蛋白，并可能调节炎症反应。目前尚不清楚外源性市售的等渗（4-5%）或高渗（20-25%）白蛋白制剂是否会影响这些非凝血过程，以及这是否会转化为临床结果的改善。此外，由于这是一种来自人类血浆的产物，它是一种有限的资源，与其他胶体和晶体体相比，它的费用较高。
1998年，Cochrane损伤组白蛋白评价者对危重病患者使用白蛋白进行了荟萃分析，令人惊讶地表明，与未接受白蛋白或晶体治疗的患者相比，给予白蛋白的患者死亡率更高。这些研究结果没有得到后续分析的证实，并且由于干预措施的异质性（复苏用的等渗-白蛋白与补充用的高渗-白蛋白）、不同的患者群体以及纳入试验的样本量小而受到质疑。至少，荟萃分析未能证明基于白蛋白的复苏的优越性， 并预示着需要在这一领域进行大规模研究。2004年的盐水与白蛋白液体评估(SAFE)试验填补了这一空白， 作为一项6 997 名患者的盲目临床试验，比较了4%白蛋白和0.9%氯化钠(NaCl)用于ICU液体复苏。 在28天全因死亡率的主要终点组之间没有差异，但在492例（7%） 创伤性脑损伤患者中， 与生理盐水相比，白蛋白的相对死亡风险更大 1.62[95% 置 信 区 间 (CI)1.12-2.34 ；p=0.009]。此外， 分析表明，这种有害影响仅限于严重创伤性脑损伤的患者，可能是由于胶体引起的凝血缺陷所致。
与晶体似乎是首选液体的创伤人群相比，在SAFE 中有严重脓毒症和脓毒性休克的个体中，白蛋白患者在28天死亡的调整相对风险为0.71(95%CI0.52-0.97)，表明有保护作用。重要的是，这一发现来自于一个弱亚群分析，但有人猜测，结果至少部分反映了白蛋白在免疫和炎症方面的益处。 然而，当Caironi等人在ALBIOS试验中通过在严重脓毒症和脓毒性休克患者中每天补充20%的白蛋白来探讨这一效应，他们发现补充白蛋白没有改善死亡率、滞留时间或器官功能障碍程度。没有证据表明基于白蛋白的复苏或补充是有害的，但鉴于其成本和缺乏令人信服的、可重复的效益，在高质量的临床试验和 Meta分析中，拯救脓毒症运动建议将其使用限制在接受“大量晶体”的个体身上。
淀粉是一组由高粱、玉米或土豆中支链淀粉羟乙基化制备的半合成胶体。这些产品可能是等渗的（6％）或高渗的（10％），并基于它们分子量（70-670 kD）和摩尔取代度这两个主要特性进行分类，或者换句话说，即每个葡萄糖单体的羟乙基数（0.4-0.7）。第一和第二代淀粉制品使用更高的分子量和更大的摩尔取代度（0.5-0.7），这导致血管内体积膨胀的持续时间延长。不幸的是，随着这种益处的增加，毒性增加，这些早期淀粉制剂被发现改变凝血参数，并在皮肤、肝脏和肾脏中积累，从而导致瘙痒和终末器官功能障碍，特别是急性肾损伤(AKI)。第三代淀粉，通常称为四合淀粉，具有较低的分子量和较低的取代度(分别约130kd和0.4)，被认为毒性较小。这些现代羟乙基淀粉(HES)比白蛋白便宜得多，更容易获得，因此，最近的几项临床试验已经探讨了它们在ICU复苏中的有效性和安全性，而不是晶体。
2012年晶体与羟基乙基淀粉试验(CHEST)是迄今为止最大的盲临床试验，在近7，000名需要液体复苏的危重成人中对6%的HES（130/0.4）与 0.9%的NaCl进行比较。作者发现尽管17%的总死亡率略低于预期，胶体组和结晶组90天全因死亡率的主要结果没有差异。随机使用HES的个体经历了治疗相关不良事件的发生率几乎翻倍，主要是由瘙痒、皮疹和更需要新开始的RRT驱动的（7% HES vs. 5.8%生理盐水；P = 0.04）。总之，与生理盐水相比，HES没有产生任何疗效效益，并与不良反应的风险增加有关，特别是需要RRT。多国、随机、非盲目的胶体与晶体类药物用于危重病人复苏(CRISTAL)试验进一步证实了这些发现，该试验显示，胶体与晶体类药物相比，在28天死亡率这一主要结果上没有益处。虽然不完全是淀粉与生理盐水的试验，但胶体组中69%的人接受了HES，87%的晶状体治疗患者接受了等渗NaCl。
重症脓毒症和脓毒性休克的ICU患者亚群在HES文献中特别引人关注，因为他们一致需要早期目标导向的容量复苏，而且感染、炎症和血流动力学原因导致的AKI基线风险增加。较小的研究发现在脓毒症中HES的肾安全性方面存在不同的结果。最近，斯堪的纳维亚严重脓毒症/感染性休克（6S）淀粉试验试图阐明该患者人群中HES与临床结局之间的关系。这项高质量的大型临床试验表明，与随机分配给醋酸林格氏液进行液体复苏的个体相比，随机分配至6％130 / 0.42 HES的脓毒症患者在90天时死亡或透析依赖的复合主要终点显着增加（51对。分别为43％；p = 0.03）。复合终点是由死亡率方面驱动的，因为只有1%的需要RRT人在随访期间到研究第90天仍然依赖透析，但次要终点显示，在HES患者中，RRT的总体需求明显增加，没有 RRT的存活天数更少。值得注意的是，长期随访分析发现，在随访6个月和1年时，各组间原始和调整死亡率的统计学显著差异消失。
最近的HES文献中因为HES给药的时间和持续时间的变异性，液体使用算法的不一致，血流动力学不稳定的存在或不存在，以及纳入基线肾功能障碍的个体不同，其结果受到质疑。无论这些因素如何，都没有令人信服的证据表明，在低血容量的危重病人中，HES优于其他液体复苏策略，而且最新的 '脓毒症拯救运动'（Sepsis Surviving Sepsis Campaign）明确建议目前不要在脓毒症中使用HES进行复苏。
晶体
在危重病人中使用盐基液体复苏可以追溯到19世纪初的霍乱大流行。在1832年发表的这一领域的开创性工作中，Robert Lewins博士描述了用NaCl-和碳酸氢钠溶液成功抢救6名霍乱患者的情况。在这篇报告之后的两个世纪中，作者发表了许多报告，这些报告描述了与使用各种盐基溶液进行复苏相关的相对成功。这些基本的复苏方案只是非常像我们现在所说的“生理盐水”，即0.9%的氯化钠。这种“正常”是一个明显的用词错误，因为154mmol/l钠和154mmol/l氯的溶液与细胞外液体的复杂成分绝不相似。与复苏相比，它的超生理氯化物浓度（正常值97-107 mmol / l），低pH值以及缺乏其他必需的细胞外离子（包括钾，碳酸氢根，钙，镁和磷）引起不同的生理作用（表1）。
虽然关于等渗晶体的临床争论还处于起步阶段， 但许多生理机制解释了在危重病人中常规使用不平衡、富含氯化物的晶体的潜在有害后果。已证明过量使用外源氯化物可引起肾动脉血管收缩，AKI，高氯代谢性酸中毒，胃肠道功能障碍和炎性细胞因子的分泌。对使用平衡盐溶液的担忧是有引起高钾血症的风险。然而，对比研究证据在很大程度上否定了这一怀疑，并表明大量服用0.9%氯化钠后发生的代谢性酸中毒可能反而引发细胞外钾移位和随之而来的高钾血症。
目前，用于危重病人液体复苏的等渗晶体之间的高质量比较文献还很有限。四项大型观察研究和单中心质量改进倡议表明，使用平衡液体与优越的临床结果之间存 在关联，特别是与等渗盐水相比，AKI的发病率和死亡率较低。事实上，在脓毒症患者中，注意到剂量-反应关系，其中在复苏期间施用的平衡液体的比例增加对应于改善的存活。这种有利的死亡率关联似乎独立于疾病的严重程度和复苏液体总量。最近发表了0.9%生理盐水与Plasma-Lyte 148用于ICU液体治疗（SPLIT）的试验，可以说是迄今为止该领域中质量最高的证据。 这项分组随机盲法试验发现，随机接受生理盐水和平衡盐溶液治疗的患者之间，AKI的发生率、RRT的必要性或死亡率没有差异。然而，在解释这些发现时，必须注意到，疾病的总体严重程度极低，其中大多数是选择性手术病例，几乎没有基线并发症。给予的研究液的总体积约为2升，这可能是一个不足以观察任何肾脏影响的氯限制液体给药策略， 特别是当AKI的总发病率<10%。
结论
近年来，危重病人的液体管理已成为人们关注的焦点。 ICU使用的液体的数量和组成可以直接影响患者的预后。因此，临床上必须像其他药物一样仔细核查液体，i.e. 了解它们的治疗和毒性窗口，以达到最佳剂量，并在决定液体类型时，考虑每种液体的副作用，并根据它们的风险和益处选择它们。