中国卒中杂志 作者：刘艳君 马艳玲 刘鑫鑫 叶娜 陈红燕 张玉梅
Sneddon综合征（Sneddon syndrome，SS）是一种罕见的神经皮肤综合征，临床主要表现为广泛皮肤网状青斑，合并局限和良性过程的反复缺血性卒中事件[1]。其他常见的伴随疾病和症状包括高血压、头痛、雷诺氏现象、静脉血栓形成、癫痫、肾脏病、心脏病、认知功能障碍等，女性患者可有反复流产[2]。目前国内关于SS报道还较少。本文总结了首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心以“多次脑梗死”就诊的2例SS患者的临床资料，分析该疾病的临床表现、诊断及治疗，以提高临床对该综合征的认识。
1.1 临床资料 收集2014年8月1日-2017年6月1日于首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心住院治疗的经皮肤活检结果证实为Sneddon 综合征的患者共2例。1.2 研究方法 回顾性分析患者临床资料，总结其临床表现、实验室检查、神经影像学检查、认知功能评价、神经病理学特征及治疗。实验室检查：2例患者均行血尿便常规、血脂、糖化血红蛋白、肝肾功能、凝血功能、血清同型半胱氨酸、免疫相关检查[血沉、C反应蛋白、补体C3、补体C4、类风湿因子、抗链“O”、心磷脂抗体、免疫全套、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、狼疮抗凝物]、肿瘤标志物相关检查、脑脊液检查（脑脊液常规、生化、革兰染色、抗酸染色、墨汁染色、常见病原体抗体、脑脊液蛋白电泳、IgG合成率及细胞学检查）。第一例患者同时完善了线粒体脑病相关筛查[血清乳酸、尿检线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）相关检查]。影像学检查：2例患者均完善了头磁共振成像（MRI）和磁共振血管成像（MRA）、颈部血管超声、主动脉弓超声、肾动脉超声、下肢动脉超声、经颅多普勒、主动脉弓彩色超声、心电图、24 h动态心电图、超声心动图、微栓子监测及发泡实验、肺计算机断层扫描（CT）、甲状腺B超等检查。认知量表评价：2例患者均行认知功能测评，包括蒙特利尔认知评估（MoCA）、简易智能精神状态检查量表（MMSE）、中国修订韦氏成人智力量表（WAIS-RC）、临床记忆量表。2.1 病例介绍 病例1：男，32岁，因“突发言语不利5 d”于2014年10月14日入院。患者入院5 d前饮酒后出现吐字不清，但听理解、表达、阅读、书写正常，无头痛头晕、肢体麻木无力、肢体抽搐及二便失禁等症状。入院头MRI提示右额皮层新发缺血梗死灶（图1）。既往史：10年前曾患“脑梗死”，主要表现为言语不清，但能正确表达和理解他人言语，治疗后未遗留后遗症状。6年前患者双手、胸背及双腿皮肤出现网状青斑，天气寒冷时青斑明显。1.5年前再次患“脑梗死”，表现为右侧肢体无力及高级皮层功能受损，主要表现为记忆力及计算力减退，治疗后遗留高级皮层功能下降。否认高血压、糖尿病等病史。吸烟史15年，6支/日。既往无疲劳现象，其家族中无类似病史。体格检查：体温36.5℃，呼吸18次/分钟，心率74次/分钟，血压136/108 mmHg。内科系统查体可见患者四肢、胸背部存在广泛的蓝紫色网状青斑，皮肤较粗糙（图1）。神经系统检查：神志清楚，构音障碍，记忆力、计算力减退，定向力尚可。左侧中枢性面瘫，余颅神经查体未见异常。四肢肌力、肌张力、共济查体正常。感觉、深浅反射正常，病理征阴性。
图1 MRI左为DWI，右为ADC，示右额皮层新发缺血梗死灶，右侧额叶及左侧基底节梗死软化灶（箭头所示）；图右侧可见该患者双下肢皮肤广泛的蓝紫色网状青斑。病例2：男，39岁，因“反复出现右侧肢体无力2.5年”于2017年5月3日收入院。现病史：患者2.5年内反复出现4次脑梗死。第一次为2.5年前，表现为左侧下肢无力，当时MRI可见右侧顶叶、半卵圆中心异常信号，治疗后未遗留明显后遗症。第二次为2年前，表现为左侧下肢无力，MRI可见右侧额顶叶新发异常信号，治疗后未遗留后遗症。第三次为1年零9个月前，患者出现右侧肢体无力，伴言语不利，MRI示左侧顶叶新发梗死灶，治疗后未遗留后遗症。第四次为1.5年前，表现为右侧肢体无力，MRI提示双侧基底节区、双侧脑室旁、双侧额叶多发小片状梗死灶（图2）。既往史：高血压病史6年，最高204/120 mmHg，规律服用降压药物治疗。皮肤网状青斑病史10余年，呈蓝紫色，站立位或天冷时加重。吸烟史20余年，已戒2.5年。饮酒史20余年，已戒2.5年。家族中无类似病史。体格检查：体温36.4℃，呼吸20次/分钟，心率73次/分钟，血压135/87 mmHg。内科系统查体可见患者四肢存在蓝紫色网状青斑，坐位及站立位时明显，平躺时青斑减轻（图3）。神经系统检查：神志清楚，记忆力及计算力减退。左眼视野缺损。右侧中枢性面瘫。余颅神经查体未见异常。四肢肌力、肌张力、共济正常。感觉、深浅反射查体正常。双侧Hoffmann征阳性，巴氏征未引出。
图2 头MRI弥散加权成像可见双侧额顶叶、半卵圆中心、放射冠多发小片状梗死灶（箭头所示）
综上所述，2例患者均表现为皮肤网状青斑，青斑与环境温度及体位变化明显相关，寒冷及站立位时明显，气温回升或平躺位时青斑则减轻。同时患者均存在多次的缺血性卒中事件，每次发病症状较轻，恢复快。查体可发现2例患者均存在认知功能下降，以记忆力及计算力下降为主。2.2 实验室检查 2例患者血常规、尿常规、便常规、糖化血红蛋白、凝血功能、肾功能、电解质、免疫相关检查、肿瘤标志物筛查均未见明显异常。第1例患者血清同型半胱氨酸水平为16.6μmol/L（≤15μmol/L）。血乳酸水平为3.5 mmol/L（0.5～1.7mmol/L）。线粒体脑病筛查：尿检MELAS相关检查（A3243G、A8344G、T8993G、T8993C、G13513A）未发现突变。脑脊液检查未见明显异常。第2例患者血清同型半胱氨酸水平为22.1 μmol/L（≤15 μmol/L），脑脊液检查示脑脊液蛋白58.93mg/dl（15～45mg/dl），脑脊液24h鞘内IgG合成率弱阳性（19.54mg/ml）。2.3 影像学特征 2例患者的头MRI均可见多发的缺血梗死灶及软化灶。血管方面评价，2例患者的颅内及颈部大血管、肾动脉、下肢动脉均未见明显血管狭窄，第1例患者主动脉弓存在斑块（强回声，长度3.7mm，厚2.2mm）。2例患者的心脏方面评价，包括卵圆孔未闭方面筛查均未见异常。肿瘤相关筛查未见异常占位。2.4 认知量表评价 2例患者的MMSE得分在正常范围内。MoCA分别为17和22分，提示存在认知功能障碍。WAIS-RC全量表分（Intelligence Quotient，IQ）分别为54分和66分，存在轻度智力缺损。临床记忆量表记忆商（Memory Quotient，MQ）分别为71分和77分，记忆商处于边界（差水平）。2.5 病理学特征 住院期间为2例患者行大腿皮肤活检，第1例患者结果提示表皮角化过度，部分区域上皮脚下延呈网状，部分区域棘细胞增生，真皮浅层小血管周围少许淋巴细胞浸润，符合SS的病理表现（图4）。第2例患者光镜结果显示真皮浅层小血管周围少许淋巴细胞浸润（图5），超薄切片电镜检查结果显示皮肤组织真皮层细胞内皮细胞核增大，血管管腔狭窄，周围可见淋巴细胞浸润（图6），符合SS病理表现。
图4：皮肤病理结果显示表皮角化过度，部分区域上皮脚下延呈网状（白色箭头），棘细胞增生，真皮浅层小血管周围少许淋巴细胞浸润（黑色箭头）。HE：苏木精-伊红；
图5：左侧大腿皮肤活检显示真皮浅层小血管周围少许淋巴细胞浸润（黑色箭头）。HE：苏木精-伊红
图6 第二例患者左侧大腿皮肤超薄切片电镜检查结果（醋酸双氧铀-枸橼酸铅染色，×10000）注：皮肤组织真皮层细胞内皮细胞核增大，血管管腔狭窄，周围可见淋巴细胞浸润（白色箭头）2.6 诊疗经过 依据SS的诊断标准，综合考虑患者的临床表现及各项辅助检查结果，2例患者均确诊为Sneddon综合征。住院期间，2例患者均予以阿司匹林抗血小板聚集，他汀降脂稳定斑块，对于认知功能下降，予以改善认知药物，同时均予以甲钴胺、叶酸、维生素B6降同型半胱氨酸治疗。2例患者治疗后青斑颜色均变浅，通过电话随访得知，目前未再出现脑血管病事件。SS的发病率低，仅为4/（1×106）[3]。在临床实践中，由于患者因急性脑血管病事件就诊，神经科医师往往关注神经系统疾病，而皮肤网状青斑并没有得到应有的重视。对于皮肤科医师而言，又往往更关注皮肤临床表现，忽略了神经系统症状及体征，导致SS的误诊率及漏诊率高。SS是主要累及中小血管的非炎症性血栓闭塞性的全身系统性疾病，目前病因尚不明确，常于儿童时期发病，并逐渐进展。SS有明显性别差异，多见于20～40岁的女性患者，而在小于10岁或大于65岁的年龄段中少见[3]。但本研究中的两例患者均为30～40岁男性，提示中年男性在本疾病中也应得到重视。SS临床主要表现为广泛皮肤网状青斑，合并多次的脑血管病事件，皮肤损害多出现于脑血管病事件之前，也有少数患者的皮肤网状青斑发生于缺血性卒中之后或同时发生。网状青斑多发生于四肢（100%）、躯干（84%～89%）、臀部（68%～74%）、面部（15%～16%）、手或脚（53%～59%）[4-5]，形状类似花边状，颜色呈红色或蓝紫色，当天气寒冷或站立位时加重，温暖及适度按压皮肤时可缓解或消失，其原因可能与小动脉闭塞所致皮肤局部血流减少及局部的皮肤小静脉血管收缩有关。本病的神经系统损害多以广泛的多发性脑梗死为主，可反复发生，常可表现为轻偏瘫、语言障碍及感觉异常。SS的常见伴随疾病有高血压、头痛、雷诺氏现象、静脉血栓形成、癫痫、肾脏及心脏疾病，女性患者可有反复流产，其他部位损害也可见于眼部受累及胃肠道受累。本研究中2例患者，均存在典型的皮肤网状青斑，伴多次发生的脑梗死，第1例患者网状青斑发生于首次缺血性卒中之后，第2例患者皮肤网状青斑发生于缺血性卒中之前。依据患者的临床表现，并不难筛选出可能的SS患者。网状青斑可作为特征性临床表现，有助于与其他疾病相鉴别。认知功能障碍在SS患者中并不少见，发生率大概在77％[4]。目前的研究认为，SS由于反复发生脑缺血事件，会导致腔隙性脑梗死、脑白质疏松等损伤，逐渐造成认知功能下降[4]。本研究中的2例患者均存在认知功能障碍。故对于SS患者，同时要关注患者的认知功能，针对认知功能受损情况，进行相应的治疗。在实验室检查方面，有研究表明，近80%的SS患者存在抗磷脂抗体（APL），抗磷脂抗体在SS的发病机制中发挥着重要作用[6-7]。本研究中的2例患者均未发现存在抗磷脂抗体，而其他化验检查并没有特异性。对于容易与SS疾病相混淆的疾病，如动脉粥样硬化性脑梗死、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作、原发性中枢神经系统血管炎等疾病，需要结合患者既往病史，完善相关危险因素检查，必要时完善免疫抗体相关筛查、血清乳酸测定等相关检查进行鉴别。在神经影像学检查方面，2例患者的MRI均发现时间多发、部位多发的缺血梗死灶或软化灶，而血管影像学评价均未发现明显颅内外血管狭窄或闭塞，结合患者的既往史、危险因素，可以与大动脉粥样硬化性卒中相鉴别。对于心脏方面进行筛查，2例患者均未发现心源性栓塞证据，可以与心源性卒中相鉴别。病理学检查可以进一步证实SS[8]。活检结果可见部分区域上皮脚下延呈网状，棘细胞增生，真皮浅层小血管周围少许淋巴细胞浸润。虽然皮肤活检属于有创操作，但其操作简单，手术风险小，不失为一种可提供确诊依据的有效检查手段。治疗方面，SS目前尚无标准的治疗方案，主要采取控制危险因素（如吸烟、肥胖）、抗凝或抗血小板、免疫抑制剂为基础的治疗方案，女性患者要限制避孕药的应用[9-10]。存在认知功能下降的患者，可予以改善认知疗法如环磷酰胺、奎拉西坦等，并进行认知功能训练[11]。临床遇到多次的卒中事件患者，一定要注意患者有无皮肤异常。网状青斑是SS的特征性皮肤表现，如遇到这样的患者，一定要尤为谨慎，必要时可进一步完善皮肤病理活检检查明确。
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