治疗B细胞恶性肿瘤的BTK抑制剂一览

Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂为慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）等B细胞恶性肿瘤患者提供了方便、非化疗、口服给药的选择。然而，一位高级实践护士说，通过综合学科研究法对患者进行精心的毒性管理和教育，对于优化缓解和治疗结果非常重要。

B细胞淋巴瘤与BTK抑制剂

BTK是非受体激酶TEC家族的5个成员之一，在B细胞恶性肿瘤中对白血病细胞的增殖和存活起着重要作用。具体来说，BTK对于维持CLL细胞存活相关通路的激活至关重要，并且BTK抑制以剂量依赖的方式减弱MCL细胞的活力。第一代BTK抑制剂依鲁替尼（ibrutinib）改变了CLL和MCL的治疗模式，可以在家中口服进行治疗，并获得相对持久的缓解。

然而，靶外毒性是依鲁替尼的一大挑战。新一代BTK抑制剂阿卡替尼（acalabrutinib）和泽布替尼（zanubrutinib）在CLL和MCL中显示出临床活性，并且比依鲁替尼具有更高的选择性，因此可能有助于改善患者的耐受性。

依鲁替尼（ibrutinib ，Imbruvica）

依鲁替尼是第一代BTK抑制剂，可以不可逆地与ATP结合域活性部位的Cys481残基结合。依鲁替尼目前已被批准用于多种适应症，包括CLL和小淋巴细胞白血病（SLL）伴或不伴染色体17p缺失，以及MCL（接受至少1次治疗后疾病进展），尽管获批剂量因恶性肿瘤不同而异。依鲁替尼每天口服一次，CLL/SLL的剂量为420 mg，MCL为560 mg，对于轻度肝损伤患者，建议减少剂量。

依鲁替尼在2017年首次获批；用于治疗复发性或难治性MCL，批准基于单臂2期试验（NCT01236391）。试验结果显示，应答者的总缓解率（ORR）为68%，中位缓解持续时间（DOR）估计为17.5个月，18个月时总生存率（OS）估计为58%。不良反应（AE）以1级或2级为主，最常见的非血液学AE为腹泻（50%）、疲劳（41%）和恶心（31%）。

多中心、非盲、3期RESONATE试验（NCT01578707）的结果显示，依鲁替尼与奥法木单抗（ofatumumab，一种抗CD20抗体）相比，复发或难治性CLL或SLL患者的疾病进展或死亡风险降低了78%。然而，观察到多种AE，在依鲁替尼组，3级或以上腹泻（4%对2%）、各种级别的出血相关AE（44%对12%），3级或以上心房颤动（AF；3%对0%）更为频繁。该试验的长期随访分析表明，依鲁替尼组3年无进展生存率（PFS）估计值为59%，奥法木单抗组为3%，在具有高风险特征的亚组中观察到益处，如染色体11q22.3缺失和IGHV突变。依鲁替尼组的3年OS也更长，即使奥法木单抗组68%的患者在疾病进展后交叉到依鲁替尼组。

依鲁替尼的治疗范围被批准扩大到包含CLL或SLL初治患者，部分基于3期RESONATE-2试验（NCT01722487）的结果。该试验结果表明，与苯丁酸氮芥（chlorambucil）相比，依鲁替尼可使疾病进展或死亡的相对风险降低84%，在具有高风险特征的亚组中观察到PFS改善，如染色体11q22.3缺失和IGHV突变。

本试验中的AE与依鲁替尼的其他试验相似：最常见的非血液学AE包括腹泻、疲劳、恶心和咳嗽，高血压和房颤分别发生在14%和6%的患者中。

在临床试验中也探索了治疗组合，如国际、非盲、随机3期iLLUMINATE试验（NCT02264574），该试验比较了依鲁替尼联合obinutuzumab与苯丁酸氮芥联合obinutuzumab治疗初治CLL或SLL患者。中位随访31个月后，含依鲁替尼组的疾病进展或死亡风险降低了77%，在30个月时，依鲁替尼联合obinutuzumab组与苯丁酸氮芥联合obinutuzumab组的PFS率分别为79%和31%。在高危人群中也观察到依鲁替尼方案的益处，疾病进展或死亡风险降低了85%。

然而，一些专家发现依鲁替尼的毒性，特别是房颤，很难控制。许多医院进行中风评估以预测哪些患者有房颤的高风险，并开始使用阿卡替尼而不是依鲁替尼。专家们还认为感染是依鲁替尼的一个关键问题，尽管静脉注射免疫球蛋白通常可以控制感染。

阿卡替尼（acalabrutinib，Calquence）

依鲁替尼的许多毒性与其对BTK以外的激酶的抑制作用有关，这促使人们寻找具有更高选择性和更有效的BTK抑制剂。临床前数据显示，与依鲁替尼相比，阿卡替尼在体外是一种选择性更强的BTK抑制剂，在体内更有效。阿卡替尼目前已被批准用于CLL、SLL或MCL患者（至少接受过1次治疗）；口服剂量为100mg，每天两次（每12小时一次）。应避免与细胞色素P450（CYP）3A抑制剂或诱导剂或质子泵抑制剂（PPI）合用，且不要在服用组胺-2阻滞剂或抗酸剂的2小时内服用阿卡替尼。

全球、多中心、非盲3期ELEVATE-TN试验（NCT02475681）中，初治CLL患者随机接受阿卡替尼单药治疗、阿卡替尼联合obinutuzumab治疗，或obinutuzumab联合口服苯丁酸氮芥治疗。

在28个月的中位随访中，含阿卡替尼组的中位PFS更长，阿卡替尼联合obinutuzumab组、阿卡替尼单药组、obinutuzumab联合苯丁酸氮芥组的估算24个月PFS率分别为93%、87%和47%。总体而言，中性粒细胞减少是最常见的3级或以上AE；阿卡替尼联合obinutuzumab组（30%）和obinutuzumab联合苯丁酸氮芥组（41%）的中性粒细胞减少发生率高于阿卡替尼单药组（10%），表明联合治疗可能会增加血液学不良反应的风险。

全球、多中心、非盲3期ASCEND试验（NCT02970318），将复发或难治性CLL患者随机分配接受阿卡替尼治疗，或接受研究人员选择的治疗方案（利妥昔单抗[rituximab]+idelalisib或苯达莫司汀[bendamustine]），在16个月的中位随访中，阿卡替尼组的PFS显著增长，阿卡替尼组12个月PFS率为88%，研究人员选择治疗方案组为68%。在所有亚组中，包括染色体17p缺失、TP53突变和Rai期的患者，均观察到PFS的改善。AE包括AF（阿卡替尼组为5%，研究人员选择组为3%），出血不良反应（分别为26%和7%），3级或以上感染（15%对24%），以及第二原发恶性肿瘤（6.5%比3%）。

此外，根据多中心、非盲、2期试验ACE-LY-004（NCT02213926）的数据，阿卡替尼治疗复发性或难治性MCL获得了FDA的加速批准，试验结果显示，研究人员在15个月的中位随访中评估的ORR为81%，完全缓解（CR）率为40%。中位随访26个月的最新结果显示阿卡替尼的缓解持久，中位DOR为26个月，中位PFS为20个月，估计24个月PFS和OS分别为49%和72%。

初始分析中最常见的AE是头痛（38%）、腹泻（36%）、疲劳（28%）和肌痛（21%）。虽然更新分析显示13名患者（10%）有心脏事件，33%的患者有出血事件（包括3例3级事件），但初始报告或更新分析中未报告AF病例。在更新分析中，15%的患者报告了3级或4级感染，尽管研究人员指出，随着时间的推移，任何级别、3级或以上，以及严重感染的频率都会降低。

专家们一致认为，头痛似乎是与阿卡替尼相关的最突出的AE之一。头痛发作通常发生在开始治疗后不久，但在几周后就消失了，而咖啡因通常有助于减轻严重程度。

专家组还经常观察到肌痛和关节痛，短期服用类固醇（大约1周，然后快速减量）可以帮助在早期治疗阶段处理这些不良事件。几个周期后（5、6个月），肌痛和关节痛似乎会减轻。

泽布替尼（zanubrutinib，Brukinsa）

泽布替尼（BGB-3111）是一种高效、特异、不可逆的BTK抑制剂，在生化和细胞分析中，与依鲁替尼相比，它对BTK有更高的选择性，对非靶点激酶（如EGFR、ITK和TEC）的亲和力更弱。动物模型的临床前试验结果也表明，与依鲁替尼相比，泽布替尼具有更好的口服生物利用度，在靶组织中具有更高的曝光和更完全的靶向抑制作用。基于1/2期和2期试验中观察到的高ORR，泽布替尼被FDA加速批准用于复发或难治性MCL。

多中心、非盲、2期BGB-3111-206试验（NCT03206970）的初始安全性和有效性数据表明，泽布替尼具有良好的耐受性，并且在复发或难治性MCL中具有临床活性。中位随访36周后，独立评审委员会评估的85例可评估患者的ORR为84%，其中59%的患者出现CR，24周时估计的PFS率为82%。

最常见的治疗引起的不良反应（TEAE）包括中性粒细胞计数下降（31%）、上呼吸道感染（29%）、皮疹（29%）、血小板计数下降（22%）和白细胞计数减少（17%）；最常见的3级或以上事件是中性粒细胞计数下降（12%）、肺部感染（6%）、贫血（5%），白细胞计数下降（3.5%）。此外，1或2级出血（包括瘀点、紫癜、挫伤和血尿）4例（5%），大出血1例（1%）。无房颤或肿瘤溶解综合征病例。

泽布替尼的早期试验也显示了治疗CLL和SLL的临床活性。一项全球性、多中心、非盲1/2期试验包含了120例CLL或SLL患者（22例初治，98例复发/难治），结果显示泽布替尼总体上耐受性良好，最常见的各种级别的AE包括挫伤（46%）、上呼吸道感染（39%）、腹泻（30%）、咳嗽（28%）、头痛（23%），疲劳（20%）。相关AE包括出血（包括挫伤、血尿、瘀点和紫癜；57%）、腹泻（30%）、头痛（23%）、疲劳（20%）、继发性恶性肿瘤（20%）、关节痛或肌痛（19%）、中性粒细胞减少（中性粒细胞计数减少和热性中性粒细胞减少；19%）、高血压（8%）、血小板减少（6%）、房颤（3%），大出血（2%）。

中位随访25个月后，泽布替尼组的ORR为97%，CR率为14%，一年时PFS率为97%，2年时为89%。染色体17p缺失的CLL或SLL患者，对标准化学免疫疗法的预后和反应不佳，但是泽布替尼对其有临床活性。在这个亚组中，2年时，ORR为94%，CR率为6%，PFS率为75%。SEQUOIA试验（BGB-3111-304）是一项全球、多中心、非盲3期试验（NCT03336333），其C组（非随机组，包含109例染色体17p缺失的CLL或SLL患者）的初步结果显示，泽布替尼总体上具有良好的耐受性和临床活性。

相关AE包括感染（39%）、瘀伤（25%）、轻微出血（18%）、中性粒细胞减少（14%）、关节痛和肌痛（8%）、腹泻（8%）、贫血（6%）、高血压（6%）、血小板减少（5.5%）、疲劳（5.5%）、头痛（5%）、瘀点（5%）、第二原发性恶性肿瘤（3%），大出血（3%）。在90例可评估疗效的患者中，中位随访7个月后，ORR为92%。

泽布替尼的良好结果也促使了全球、非盲的3期ALPINE试验（NCT03734016）的启动，该试验将复发或难治性CLL或SLL患者按1:1比例随机接受泽布替尼或依鲁替尼，以比较两种BTK抑制剂的有效性和安全性。主要终点是由独立审查委员会确定的ORR，一些关键次要终点包括PFS、研究者确定的ORR、安全性、DOR、OS和患者报告结果。泽布替尼的批准剂量为160 mg/天，每天两次或320 mg/天，每天一次，均为口服，对于严重肝损伤患者和使用中度或重度CYP3A抑制剂的患者，建议减少剂量；服用中度或重度CYP3A诱导剂的患者应避免同时使用。

与阿卡替尼不同，服用PPI的患者不需要调整泽布替尼剂量，这可能是选择药物时的一个重要考虑因素。

大多数专家表示，他们对泽布替尼没有太多的临床经验，尽管科罗拉多州奥罗拉落矶山癌症中心的Amy Sidorski说，她的一位患有MCL的患者在服用阿卡替尼时出现头痛和头晕，但他对泽布替尼的耐受性很好。

AE对比

专家组成员讨论了每种BTK抑制剂的安全性，指出依鲁替尼比阿卡替尼和泽布替尼的毒性清单更长。对616例在美国进行临床试验或商业化治疗的CLL患者进行回顾性分析，结果显示41%的患者在中位17个月的随访中停止使用依鲁替尼，停药的中位时间为7个月。

毒性是停药的最常见原因，分别占了一线和复发/难治性环境中停药的63%和50%。关节痛（42%）、房颤（25%）和皮疹（17%）是导致一线环境中停药的最常见的毒性反应；在复发或难治性环境中，房颤（12%）、感染（11%）、肺炎（10%）、出血（9%）和腹泻（7%）是导致停药的最常见毒性。然而，专家们说，这项研究中的停药率似乎高于他们使用依鲁替尼的临床经验。

患者教育和坚持用药

尽管BTK抑制剂具有良好的有效性和便利性，但是缺乏明确的治疗持续时间可能会给临床患者带来挑战，尽管大多数专家表示，他们的患者不会无限期服用。

有些专家会向患者强调其疾病的慢性性质以及持续治疗的必要性，只要是有益的、可忍受的，并且负担得起，就一直使用。

几位专家补充说，教育患者什么时候需要暂停用药非常重要，比如在进行诸如结肠镜检查和去除皮肤赘生物等小手术之前停药，可以防止术后过度出血。

在开始使用BTK抑制剂之前，对患者进行关于严重TEAE的风险和症状的教育是很重要的。

在线资源也可以帮助指导患者持续和正确用药。

在治疗的前几个月，应经常电话随访所有服用BTK抑制剂的患者。

专家们补充说，经常用血样板监测血细胞减少是他们临床实践的一个关键部分，尤其是在病人开始治疗后的头几个月。

面临的挑战

专家组在研讨会结束时说，如果数据支持BTK抑制剂的有效性和安全性，大多数医生都愿意尝试新一代的BTK抑制剂。然而，他们补充说，支付BTK抑制剂高额的治疗费用仍然是主要障碍，特别是因为许多B细胞恶性肿瘤患者都是收入有限的老年人。一些患者需要使用不同的治疗方法，因为他们无法承担依鲁替尼的自付费用，而其他患者在高共担费用方面有困难，但不符合获得财政援助的资格，凸显出需要提高BTK抑制剂的可获得性。

参考文献：

https://www.oncnursingnews.com/publications/OncNurse/2020/BTK-Inhibitors-in-B-Cell-Malignancies/btk-inhibitors-in-bcell-malignancies