【综述】伽玛刀治疗前庭神经鞘瘤的听力保留（上）：听力丧失的原因，辐射剂量效应
《Journal of Neurologucal Surgery. Part B. Skull Base》杂志2019年4月 [Apr;80(2):156-164.]刊载美国University of Texas Southwestern Medical Center的Tolisano AM,和 Hunter JB.撰写的综述《前庭神经鞘瘤立体定向放射外科治疗中的听力保留Hearing Preservation in Stereotactic Radiosurgery for Vestibular Schwannoma.》（doi: 10.1055/s-0039-1677680. ）
尽管没有普遍接受的前庭神经鞘瘤(VS)治疗后听力保留的定义，但许多变量已被确定为可能影响放射治疗后听力结果的因素。年龄、治疗前听力、照射剂量、肿瘤位置和大小、随访时间长短、分割以及照射时机等变量都被作为与照射后听力结果相关的因素进行过探讨。对这些变量及其相关的听力结果将详细探讨，总结到目前为止的文献，以改进对那些有有效听力的患者的建议，并考虑到他们的前庭神经鞘瘤(VS)的管理选择。
引言
前庭神经鞘瘤(VSs)占耳蜗后肿瘤的90%，听力损失是大多数患者最常见的症状表现。随着放射治疗作为安全有效的前庭神经鞘瘤的治疗方法已得到确认，目前正在报道长期听力结果。多年来，由于磁共振成像(MRI)得到广泛可用使得肿瘤得以早期发现，带来存在有效听力的前庭神经鞘瘤患者的百分比稳步上升。例如，在20世纪70年代，只有21%的患者言语辨别能力得分至少为70%，而到了2008年，这一比例上升到到57%。
美国耳鼻喉科头颈外科学会（The American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery，AAO-HNS)以及Gardner–Robertson (GR)的听力分类量表是最常用的两种量化前庭神经鞘瘤患者听力结果的方法，均把有效听力（serviceable hearing）定义为语音辨别评分（speech discrimination score）至少有50%，不超过50分贝（dB）的。然而，并没有普遍接受的有效听力的定义。一个严格的对听力保留（hearing preservation）的定义，应包括维持治疗前的纯音听力阈值（pure-tone thresholds）或语音识别评分，而功能性更强（more functional definition）的定义应包括保持有效听力（maintaining serviceable hearing）(►图1)。
图1 71岁男性，双侧的词语识别评分优异(A)，右侧前庭神经鞘瘤；(B)患者接受伽玛刀放射外科治疗，肿瘤边缘13Gy，保持有效听力；(C)，肿瘤明显缩小；(D)治疗后26.8个月的最后随访。
在决定前庭神经鞘瘤（VS）患者适当的管理计划时要考虑许多因素，其中治疗前的听力状态是一个关键变量。一般来说,患者可以选择追踪观察（pursuing observation），显微手术，或放射治疗。单次照射的立体定向放射外科(SRS)，和分成数次的多次分割照射的分割立体定向放射治疗(SRT)，是两种广泛应用于前庭神经鞘瘤患者的放射治疗模式。虽然放射治疗是一项非手术性治疗方法(►图2)，并非毫无风险，其实风险包括前庭神经鞘瘤继续生长，头晕，听力下降，和三叉神经病变。尽管没有普遍接受的关于前庭神经鞘瘤治疗后听力保留的定义，许多变量被确定认为是放射治疗后可能影响听力结果的因素(►图3）。从广义上讲，这包括针对病人的变量，肿瘤特征，照射剂量，时间，和照射方法(delivery method)。在此，我们对放射治疗前庭神经鞘瘤后的听力结果以及相关变量进行总结。
图2左侧前庭神经鞘瘤伽玛刀放射外科治疗方案。50%等剂量线用黄色标出，耳蜗用橙色勾画轮廓。
图3 72岁女性，双侧的词语识别成绩优异，(A)右侧前庭神经鞘瘤；(B)接受伽玛刀放射外科治疗，肿瘤边缘13Gy，右耳有效听力丧失;(C)轻微肿瘤增大；(D)治疗后59.1个月的最后随访。
放射治疗后听力丧失的病因
早在发明目前治疗内听道（IAC）肿瘤的立体定向方法之前，头部和颈部受到照射后听力加速下降是一个众所周知的现象。事实上，高达三分之一接受头部和颈部放射治疗的病人已被证明可发生迟发性感觉神经性听力损失（late sensorineural hearing loss）。动物模型和获得的放射治疗后病人的颞骨标本提示（耳蜗）血管纹（the stria vascularis），（耳蜗）外层毛细胞(outer hair cells)和（耳蜗）螺旋神经节细胞（spiral ganglion cells）最可能会受到辐射的影响。在机制上，(1)耳蜗初级感觉神经元受到直接破坏；以及(2)耳蜗神经和听神经纤维受到损伤，被认为是放射治疗后听力丧失的原因。辐射会闭塞导致内膜增厚，血管狭窄，或轴突损伤，尽管确切的机制仍不清楚。有些人提出争议认为作为压迫的结果，放射产生的肿瘤肿胀可导致神经传导阻滞，而其他人无法证明这方面的相关性。
在2型神经纤维瘤病患者中发现高浓度的代谢神经毒素（metabolic neurotoxins），与听力的迅速下降相关，提示听力丧失可能是由于继发于耳蜗孔阻塞（cochlear aperture obstruction）的有害的迷路内毒素（noxious intralabyrinthine toxins）的积累。其他的研究小组发现，与MRI上耳蜗呈广泛高信号的患者相比，MRI上局限的耳蜗高信号（limited cochlear hyperintensities）的患者 治疗前平均纯音听力阈值(PTA)明显较好。虽然还不清楚哪种机制最为重要，放射治疗引起的听力丧失很可能是上述原因的结合。
患者人群特点和治疗前的听力水平
某些患者特定的因素可能预示着前庭神经鞘瘤放射治疗后听力下降的结果。多项研究表明，年龄的增长会导致较差的听力结果，而其他人则没有发现这样的相关性。Tamura和他的同事们将年龄评估作为连续变量，在保持相同的GR分级的单变量和多变量之间的分析中未发现显著相关性。然而，Yang和他的同事们提高文献综述发现提高65岁以上老年患者的听力保存率的趋势，虽然没有显著差异。
还有两项针对除因前庭神经鞘瘤外，因头部和颈部肿瘤接受放射治疗的患者的研究，报告了相比女性患者，男性患者有更高的听力丧失发生率。中耳炎和儿童行脑脊液分流也与听力丧失的风险增加有关。
总的来说，治疗前听力较好的患者倾向于放射治疗后有更高的可能性保持有效听力。Jacob和同事们，在一篇59例接受SRS治疗的患者的综述中，报道分治疗后1年、2年和3年评估的有效听力率分别为96%、83%和57%。在多变量分析中，他们发现治疗前平均纯音听力阈值(PTA)每增加10 dB, 发生无效听力的风险就会增加2.4倍。Mousavi和他的同事们对166例前庭神经鞘瘤GR听力 分级1级的患者进行了亚分类，分成无主观听力丧失组(1-A级)和有主观听力丧失组(1-B类)。对1-B组又进一步按，患侧耳的PTA与对侧耳的相比在10分贝以内，(分成1-B1组和1-B2组)。在放射外科（SRS）治疗之后，平均随访65个月，在1-A组，1-B1组，1-B2组的患者分别为98%，73%，和33%，与经年龄和年龄控制后的多变量分析中治疗前的GR分级显著相关。
同样的，在一组有77例前庭神经鞘瘤患者的队列中，Kano和他的同事们发现，SRS治疗后平均随访20个月，71.4%的患者保持有效听力，治疗前GR 1级听力是唯一的维持有效听力的预测因子。在一项单独的分析中，Hasegawa和他的同事们报告117例前庭神经鞘瘤患者使用肿瘤边缘剂量12Gy进行SRS治疗后的有效听力结果。Kaplan-Meier分析计算3年、5年和8年有效听力的保瘤率分别为55%、43%和34%。 他们发现，与治疗前GR 听力2级的患者相比，治疗前GR 听力1级的患者听力保存率较好有显著性差异。而Kano等和Hasegawa等没有直接评论为什么治疗前听力会带来较好的听力保存率。Jacob和他的同事们注意到，放射治疗如岩斜脑膜瘤等其他桥小脑角肿瘤后会发生听力丧失，是很罕见的事件，相信“除了耳蜗受照剂量外，还有更重要的与肿瘤相关因素最终决定着听力的结果”。
然而，其他研究小组也发现治疗前听力与听力保留之间无关性。Horiba和同事们对49例治疗前有有效听力的前庭神经鞘瘤患者进行了评估，发现GR分级与听力保留无显著相关性。尽管这项研究中，证据主体表明在诊断时病人的听力越好，就越有可能在治疗后保留有效听力。
辐射剂量效应
从逻辑上讲，更高剂量的照射是可以预期导致更差的听力结果。在这方面在许多研究中通过评估肿瘤边缘剂量以及耳蜗受照剂量已得到证实。遗憾的是,当专家被要求确定肿瘤的边缘时，存在高度的可变性。在另一项研究分析中，从16个不同的放射外科团队中发现，在肿瘤的三维适形程度方面有231%的方差（variants）。此外, 文献中所报告的耳蜗剂量的不一致，常常妨碍了研究之间进行比较。只将平均耳蜗剂量报告为整个耳蜗体积的平均受照剂量，并不能说清耳蜗中更易受影响的部分受照到更高的剂量。因此，建议报告耳蜗受照的平均剂量和最大剂量。Jacob和同事们注意到许多研究都以摩尔点剂量（the modiolar point dose）作为耳蜗参考剂量。但是，认识到基于磁共振的模式更为常见，作者发现与使用MRI相比，使用CT来确定耳蜗轴点剂量（ the modiolarpoint dose ）时，观察者之间的一致性显著提高。“因此基于单个像素设定耳蜗剂量值是有问题的”。
最近的关于SRS治疗前庭神经鞘瘤后的听力保留的文献系统综述中发现患者接受平均照射剂量为14.2+2.4 Gy(中位随访期35个月)的治疗后的有效听力保留率为51%。研究返现与接受肿瘤边缘剂量>13 Gy的患者相比，患者接受≦13Gy的肿瘤边缘剂量有显著较高的听力保留率。在另一项分析中，Foote和同事们注意到肿瘤边缘剂量<12 Gy具有听力保护作用。
关于耳蜗剂量，Paek和同事们表明与那些听力得到保留的患者相比，失去有效听力的患者存在一个明显更大的最大耳蜗核剂量（significantly larger maximum cochlear nucleus dose）(11.1+3.9 相比 6.9+4.5 Gy)。Hasegawa和同事们发现当6Gy的剂量作为照射耳蜗的剂量的临界值是，在听力保留率方面有显著差异。在他们的回顾性分析中，患者耳蜗剂量<6Gy和≧6 Gy，3年的听力保留率分别为63 %, 和31%，而5年的听力保留率分别为50%和15%。其他研究小组发现，平均耳蜗剂量超过4Gy，与听力不能保留相关。Massager和同事们发现，听力保留的患者平均耳蜗剂量为3.7 Gy (范围, 1.3-7.1 Gy)， 相比之下，听力恶化的患者平均耳蜗剂量为5.33 Gy (范围，1.9-10.0 Gy)
然而，值得注意的是，并非所有的研究都有如此结论，认为耳蜗剂量可以预测听力结果。Gabert和同事们对175例前庭神经鞘瘤患者使用12.74 Gy的肿瘤边缘剂量治疗，耳蜗平均剂量4.66 Gy，在听力结果与耳蜗辐射暴露之间没有发现明显的相关关系。同样的，Kano和同事们对77例前庭神经鞘瘤患者的研究中以及Horiba和同事们对49例前庭神经鞘瘤患者的研究中没有找到耳蜗受照射剂量与听力保留率之间的关系。即便如此，Kano4.2Gy,最后随访时保持有效听力。而Pan和同事们报告，81.2%的患者保持有效听力，使用12Gy的剂量，处方50%的等剂量线，他们发现耳蜗和脑干的剂量不能预测听力的结果。