医药生物技术 | 肝炎病毒家族中被忽视的“杀手”，你了解吗？
不久前，世界卫生组织提出“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁”的目标，我国在乙型肝炎的防控上取得了举世瞩目的成就，但是丙型肝炎防治工作仍需努力。
对于丙型肝炎，你了解多少呢？
今天，药娃带大家一起学习下有关丙型肝炎的知识吧。
丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎，是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌。
HCV主要经血液传播，途径包括：
（1）经输血和血制品、单采血浆回输血细胞传播。
（2）经破损的皮肤和黏膜传播。
抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性约2% ，合并HIV感染时，传播的危险性增至20%。
HCV属于RNA病毒，其基因组内基因能编码一长约3000个氨基酸的多聚蛋白前体。该前体经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用后，可裂解成独立病毒蛋白，包括3种结构蛋白和4种非结构蛋白。HCV的基因易变异，目前已知的HCV可至少分为6个基因型及多个亚型。
自从丙型肝炎病毒被发现以后，丙型肝炎治疗药物的筛选就成了刻不容缓的任务。而要想筛选丙肝治疗药物，就必须有丙肝病毒细胞培养模型。
德国病毒学家巴腾许拉格（Ralf Bartenschlager）首先用莱斯（Charles M. Rice）教授所构建的，被证明可以感染黑猩猩的丙肝病毒的“共有基因序列”去感染肝脏细胞，但是却失败了。后来他在构建模型时去掉了丙肝病毒基因组中那些与RNA复制无直接关系的部分，构建出了精简的人造病毒——复制子。这一次，试验终于成功的感染了肝脏细胞。
随后，巴腾许拉格等人对复制子病毒RNA进行了一系列改进，终于得到了可以在培养细胞中高效复制的“丙肝病毒RNA”。该“丙肝病毒RNA”不会产生出完整的丙肝病毒颗粒，但可以在细胞中繁殖。该感染模型可用来研究丙肝病毒RNA复制的生物学机制并用来筛选抑制丙肝病毒复制的候选药物，为丙肝泛基因型疗法奠定了基础。
目前丙肝泛基因疗法中用到的直接抗病毒药物（DAAs）主要包括NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂和NS5A复制复合物蛋白抑制剂三大类。
NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂通过与NS3/4A蛋白酶活性中心发生可逆共价或非共价结合，竞争性地抑制酶活性，在翻译后水平上干扰HCV复制，从而迅速降低HCV的RNA水平。
NS5B是RNA依赖性RNA聚合酶，参与HCV的RNA复制过程。根据其结合位点的不同，NS5B聚合酶抑制剂又可分为核苷类和非核苷类聚合酶抑制剂两大类。
NS5A复制复合物蛋白抑制剂通过抑制NS5A的高度磷酸化，或改变NS5A的亚细胞定位，从而干扰HCV病毒基因组的复制和子代病毒组装过程。
然而，值得注意的是，因为HCV易变异，感染宿主后，经一定时期，HCV感染者体内的HCV变异株类型会发生变化，即NS3/4A、NS5A和NS5B的DAAs靶点可能出现替代突变，进而影响DAAs治疗的敏感性。因此，在用DAA治疗的过程中，应高度重视丙肝病毒的变异。
丙肝是医学史屈指可数能够被治愈的慢性疾病之一。如今，丙肝患者几乎都能被治愈。人类与丙型肝炎的斗争似乎已经进入了尾声，但实际上，同样为肝炎病毒，甲肝和乙肝的预防疫苗早已被使用多年，而丙肝的预防疫苗依旧没能被研发出来。相比于甲肝和乙肝病毒，丙肝病毒更容易变异，使得丙肝疫苗开发更加困难。此外，在全球范围内推广丙肝的直接抗病毒治疗依然任重道远，只有进一步降低用药成本，才能更好地惠及全球病患。
作者：药葫芦娃医药生物技术科普组供稿
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