干货满满！罗氏公布研发战略和后期管线最新进展
▎药明康德内容团队编辑
投资创新，为患者提供整合解决方案
罗氏首席执行官Bill Anderson先生表示，罗氏下一个10年的愿景是在为患者提供更多益处的同时，降低药物研发对社会的负担。要达到这一目标，投资创新是必不可少的一环。罗氏公司一向专注于创新药物研发，自2013年以来，该公司开发的药物已经获得了36项FDA授予的突破性疗法认定。预计到2020财年结束时，罗氏的后期研发管线中将包括23款新分子实体。创新疗法的产生能够为患者尽早提供更具有特异性、更有效、治疗时间更短的干预手段，从而降低疾病对社会的经济影响。
除了继续加大研发投入，鼓励创新以外。利用数据和从中产生的洞见为患者提供整合解决方案，能够进一步改善患者的临床后果。整合解决方案包括通过全面的基因组检测产生早期个体化诊断，并且根据患者的分子生物学特征指导最佳治疗方案的选择，以及利用真实世界证据（RWD）更好地捕捉临床结果。这一整合解决方案将让更多的患者获得最佳的治疗选择。
▲罗氏致力于为患者的健康护理提供整合解决方案（图片来源：参考资料[1]）
肿瘤学后期研发管线最新动态
肿瘤学领域是罗氏的研发重心之一，该公司开发的重磅PD-L1抑制剂Tecentriq已经获得FDA批准，作为单药或与其它疗法联用一线治疗多种包括肝癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌在内的癌症类型。在治疗三阴性乳腺癌方面，罗氏将进一步扩展Tecentriq的适用范围，开发Tecentriq组合疗法在辅助治疗和新辅助治疗环境下的功效。
在治疗HR /HER2-乳腺癌方面，研发日上主要介绍了两款创新疗法的最新进展：
罗氏的RG6171是一款第三代选择性雌激素受体降解剂（SERD），它不但能够有选择性地降解雌激素受体（ER），而且在降解ER之前，通过与ER结合就能够防止ER激活它的靶点基因。这一独特的作用机制让它在降解ER之前就能够抑制ER的转录调节功能，从而增强它的效力。
这款具有“best-in-class”疗法潜力的SERD已经在与CDK4/6抑制剂palbociclib联用，治疗ER /HER2-乳腺癌患者的1b期临床试验中显示出可喜的疗效。3期临床试验预计在今年下半年启动。
▲罗氏第三代SERD简介（图片来源：参考资料[1]）
▲PI3Kα抑制剂RG6114简介（图片来源：参考资料[1]）
在治疗肺癌方面，罗氏在靶向疗法、癌症免疫疗法、以及液体活检方面的专长，让它能够为患者提供从诊断到疗法选择的整合护理方案。随着基于特定分子标志物而开发的精准疗法的兴起，如今的肺癌患者可以根据肿瘤携带的生物标志物被分为十几类，罗氏的管线中已经拥有了针对其中多种患者类型的获批疗法。例如，“不限癌种”疗法entrectinib能够治疗ROS1阳性和NTRK融合的非小细胞肺癌患者。而与Blueprint Medicines合作开发，近日获批的RET抑制剂Gavreto能够治疗携带RET基因突变的肺癌患者。
▲罗氏KRAS G12C抑制剂简介（图片来源：参考资料[1]）
▲基于液体活检为患者选择最佳疗法的临床试验设计（图片来源：参考资料[1]）
神经系统疾病和罕见病管线
在治疗神经系统疾病和罕见病方面，罗氏今年已经收获颇丰，治疗脊髓性肌萎缩（SMA）的首款口服疗法Evrysdi和治疗视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）的抗IL-6受体抗体Ensprying都在今年获得FDA的批准。而治疗多发性硬化（MS）的Ocrevus的长期随访结果表明它能够持续地显著延缓患者残疾的进展。
在医药日上，罗氏介绍了治疗MS的一款潜在“best-in-class”的BTK抑制剂。这款名为fenebrutinib的BTK抑制剂是一款能够穿越血脑屏障的口服，可逆性非共价BTK抑制剂。它不但能够抑制B细胞的激活，而且能够抑制血液中包括巨噬细胞和小胶质细胞在内的髓系细胞的激活，从而可能同时降低在MS患者中出现的急性和慢性炎症。罗氏已经启动两项3期临床试验，在复发型MS和原发进展型MS患者中评估fenebrutinib的效果。
▲治疗MS的BTK抑制剂简介（图片来源：参考资料[1]）
在治疗阿尔茨海默病方面，多家生物医药公司靶向淀粉样蛋白（Aβ）的在研疗法在后期临床试验中未能取得预期疗效，其中也包括罗氏的抗淀粉样蛋白单抗gantenerumab。然而在挫折面前，罗氏并没有放弃在这一领域的新药研发。渤健公司的Aβ抗体aducanumab的临床开发经验显示，患者持续接受高剂量抗体治疗非常重要。因此，罗氏正在进行两项3期临床试验，探索gantenerumab剂量和给药方式对疗效的影响。同时，该公司还利用独有的大脑穿梭（brain shuttle）技术，将这款单克隆抗体与转铁蛋白受体（TfR1）抗体片段结合，让它更有效地穿越血脑屏障，从而提高它在大脑中降解Aβ的效果。
▲利用大脑穿梭技术提高gantenerumab穿越血脑屏障示意图（图片来源：参考资料[1]）
另一款治疗阿尔茨海默病的在研疗法是靶向Tau蛋白的单克隆抗体semorinemab。通过与Tau蛋白结合，它可能阻止致病Tau蛋白的传播。检验这款疗法治疗无症状或轻度阿尔茨海默病患者的2期临床预计在今年下半年公布结果。
乙型肝炎研发管线
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是全球范围内未被满足的医疗需求。罗氏指出，全球有超过2.57亿乙肝患者，其中中国有8600万患者。而现有的标准治疗方法治愈率很低，患者需要一生接受治疗。
想要功能性治愈乙肝，降低乙肝表面抗原（HBsAg）水平至关重要。罗氏采用了“三管齐下“的研发策略。将创新抗病毒疗法与免疫调节剂联用，力求达到功能性治愈乙肝。
▲罗氏的HBV研发策略（图片来源：参考资料[1]）
“三管齐下“的第一款创新疗法是与Dicerna公司联合开发的RNAi疗法RG6346。这款靶向肝脏的RNAi疗法能够抑制多种HBV基因的表达，在1期临床试验中，它能够持续抑制HBsAg水平长达336天以上。
▲治疗乙肝的RNAi疗法RG6346简介（图片来源：参考资料[1]）
另一款在研疗法RG7907能够通过与HBV核蛋白结合，导致核蛋白的错误组装和降解，从而使病毒衣壳无法成功组装。它对所有主要HBV亚型都有效，在1期临床试验中，所有患者在接受治疗1周内HBV病毒DNA水平显著下降。
第三款在研疗法RG7854是一款TLR7激动剂。TLR7能够发现单链病毒RNA，并且介导抗病毒细胞因子的生产和树突状细胞的激活。RG7854的独特设计让它只在肝脏中被特异性激活。罗氏预计在今年第三季度启动2期临床试验，检验TLR7激动剂与核蛋白组装调节剂联用的效果。该公司还有一款未透露的创新免疫调节剂将进入1期临床试验。
▲TLR7激动剂简介（图片来源[1]）
在中国的研发和推广举措
乙肝病毒感染和肝癌在中国发病率很高。除了开发创新乙肝病毒感染疗法以外，罗氏的Tecentiq与Avastin构成的组合疗法已经获得FDA的批准，一线治疗肝癌患者。这款组合疗法有望在今年第四季度在中国获得批准，与在美国获批相距不过5-6个月。
由于中国的人口众多，因此受到罕见病影响的人口也相对更多。罗氏在医药日的报告中指出，治疗SMA的口服疗法Evrysdi有望在明年上半年在中国获得批准，治疗NMOSD的Enspryng已经在中国获得优先审评资格，而治疗血友病A的创新疗法Hemlibra在明年上半年有望获批治疗不携带凝血因子VIII抑制剂的血友病患者。
▲罗氏多款治疗罕见病的创新疗法有望在中国获批（图片来源：参考资料[1]）
罗氏指出，自2015年以来，创新疗法在美国和中国获得监管机构批准的时间间隔不断缩短。这些改变有望更快将创新疗法带给中国患者。目前，罗氏已经有多款药物进入中国的医保药品目录（NRDL），罗氏正在与中国相关机构讨论将PD-L1抑制剂Tecentriq，血友病A疗法Hemlibra和抗体偶联药物Kadcyla纳入医保药品目录，为更多患者造福。
图片来源：参考资料[1]
参考资料：
[1] Roche Pharma Day 2020. Retrieved September 14, 2020, from https://www.roche.com/dam/jcr:c24e5b67-24be-4f06-9380-6c700540e4e9/en/irp20200914.pdf