2021 年 6 月 3 日，联合国艾滋病规划署发布的一则新闻标题属实瞩目：四十年抗艾经验表明，到 2030 年终结艾滋病可以实现。
且不论联合国艾滋病规划署的雄心壮志能否在 10 年后实现，现有的难题仍旧是人类不得不面对的。人类免疫缺陷病毒（艾滋病毒，HIV）是一种感染人类免疫系统细胞的慢性病毒。20% 的艾滋病患者感染 HIV 病毒后，病毒会穿越血脑屏障进入人类大脑，并在大脑中繁殖，导致患者产生 HIV 相关神经认知障碍（HAND）。然而，抗逆转录病毒药物却受限于血脑屏障，无法进入，这也导致了 HIV 病毒不能在血液中复制，却可以在脑中复制。为此，科学家们一直在尝试解决穿越血脑屏障的问题。近日，美国贝克曼研究所基因治疗中心的研究人员使用外泌体将抗 HIV 蛋白递送到感染 HIV 的小鼠的细胞中。这种蛋白质可以附着在 HIV 的遗传物质上并阻止其复制，结果表明，小鼠骨髓、脾脏和大脑中的 HIV 水平显著降低。相关文章以题为 “Exosome-mediated stable epigenetic repression of HIV-1” 发表在 Nature Communications 上。
阻止大脑中 HIV 的复制
人类免疫缺陷病毒 - 1 (HIV-1) 是人类免疫缺陷病毒最常见的致病株。一旦进入人体后，它们会将 RNA 遗传物质转化为 DNA 并将其整合到宿主细胞的 DNA 中，然后病毒会劫持细胞的 RNA 和产生蛋白质的机器来制造新的副本。阻断 HIV 复制的药物称为抗逆转录病毒疗法（ART），旨在将体内的病毒载量降低到无法检测到的水平，使其无法传播给未感染的个体。这种方式已被证明在抑制病毒方面非常成功，使许多 HIV 患者能够过上健康长寿的生活。然而，接受 ART 的人的细胞 DNA 中仍然有病毒基因组的拷贝库。一旦治疗停止，这些 “原病毒” 就会重新激活，产生新的病毒颗粒。此外，抗逆转录病毒药物耐药性的出现可能会挑战抗病毒治疗的疗效。另一方面，在 HIV 患者体内，脂多糖（lipopolysaccharide ，LPS）含量会显著升高，这是一种肠道正常菌群中的组成成分。LPS 进入血液后会侵蚀血脑屏障血管，导致血脑屏障出现裂缝，感染 HIV 的细胞乘机进入大脑。目前，业内提出了控制 HIV 病毒的 “阻止和锁定” 机制，即病毒 DNA 被阻止复制并有效地锁定在其宿主的 DNA 内。此前曾有报道，病毒 5' 长末端重复序列 (LTR) 的高甲基化会导致 HIV 感染细胞模型以及一些长期接受 ART 治疗的个体出现潜伏期。研究人员推断 5' LTR 的靶向 DNA 甲基化可能代表 “阻断和锁定” 策略的有希望的途径。因此，研究人员猜测表观遗传蛋白，如 DNA 甲基转移酶 3 A (DNMT3A)，可用于下调 HIV-1 转录。他们开发了一种靶向 HIV-1 启动子的锌指蛋白 (ZFP-362)，该蛋白与 DNA 甲基转移酶 3A 的活性结构域融合，可以诱导长期稳定的 HIV-1 表观遗传抑制。
图 | 外泌体介导的 ZPAMt mRNA 向病毒感染细胞的传递（来源：上述论文）“我们开发的 ZPAMt 蛋白（上述蛋白融合体）被包装到外泌体纳米颗粒中，可以进入细胞，并通过表观遗传学的方式使 HIV 沉默，” 该研究的作者、来自美国加州大学洛杉矶分校的教授 Kevin Morris 博士说，“我们的研究表明，这些纳米颗粒可以系统地'阻断和锁定’HIV 表达。这是第一次成功地将'阻断和锁定’用于在大脑中治疗艾滋病毒。”其中， ZPAMt 蛋白被设计为附着在病毒复制所必须的 LTR 区域，该蛋白质中有一个表观遗传标记，可以改变病毒遗传信息的表达方式。它的作用是抑制遗传信息的表达，从而使病毒无法分裂和繁殖。当研究人员对感染 HIV 的小鼠进行基于外泌体的治疗时，他们发现外泌体递送的蛋白质能够使感染 HIV 的细胞沉默。此外，感染艾滋病毒的小鼠表现出骨髓、脾脏和大脑中艾滋病毒表达的抑制。作者表示，这项创新技术不仅可以治疗 HIV，还可以治疗其他疾病，包括影响大脑的疾病，如阿尔茨海默症和帕金森症。目前，这项研究仅在小鼠身上进行过测试，作者称目前没有资金支持其进行人体试验。
10 年内终结过于理想
天花已从地球根除；由于针对脊髓灰质炎病毒的有效疫苗的开发和使用，麻痹性脊髓灰质炎不再是问题；针对 COVID-19 疫苗的快速部署，也已挽救了数百万人的生命。然而，自从发现 HIV 作为艾滋病的原因以来，已经过去了 37 年，但还没有治愈方式。那么 2030 年，人类能否实现终结艾滋病的目标？随着 ART 的应用，全球范围内接受治疗的人数自 2010 年以来增加了两倍多。2020 年，3760 万艾滋病毒感染者中有 2740 万人接受治疗，而 2010 年仅为 780 万。据估计，自 2001 年以来，有效地治疗已经避免了 1620 万人死亡。图 | HIV 最外层的计算机图像，上面密布着不会触发免疫反应的糖分子（紫色）。大多数没有被糖覆盖的表面（红色和黄色）变化很大，这使得免疫系统难以产生能够中和病毒的抗体（来源：Scripps Research）但是，全球在获得 ART 治疗上存在不平等，特别是对于低收入国家的人口。2021 年 7 月，世卫组织发布的一份报告指出，2020 年 170 万感染艾滋病毒的儿童中约有 46% 没有接受治疗，并且约有 15 万儿童是新感染的。简而言之，仅靠 ART 不足以帮助我们战胜艾滋病毒。因此，开发 HIV 预防性疫苗已被很多公司提上日程。但 HIV 病毒的多样性和病毒的免疫逃避策略，使 HIV 病毒成为 “我们这一代最大的生物医学挑战”。在 HIV 疫苗开发思路的三波浪潮之中，其科学范式都侧重于刺激免疫系统产生能够灭活病毒的中和抗体。其中，在以靶向 T 细胞的思路中，由美国和泰国皇家政府之间达成合作 ——RV144 试验。他们在 2003 年 9 月到 2009 年 8 月在泰国招募了 16,402 名成年人。这项试验是唯一能够证明任何真实世界有效性措施的候选药物，其预防 HIV 感染的有效性为 31.2%，但 31% 仍与获得监管部门批准所需的数字相去甚远。以 Moderna、强生为代表的则是基于刺激免疫系统的 B 细胞产生针对病毒的广泛中和抗体（bnAbs）。日前，Moderna 开展了一项人体临床试验，该公司希望在 9 月底之前招募 56 名没有 HIV 的健康成年人，以测试疫苗的安全性和基本免疫反应。而强生的一项名为 Imbokodo 的 HIV 疫苗 IIb 期临床试验因未能提供足够保护力而失败。强生的第二项名为 Mosaico 的研究将继续进行，该研究将在美洲和欧洲的男男性行为者和跨性别者中测试不同成分的 HIV 疫苗方案。目前，全世界正在进行 20 多项 HIV 疫苗试验。在这个疫苗学的 “新时代”，最终能否解决 “我们这一代最大的生物医学挑战”？只有时间才能证明一切。
https://zhuanlan.zhihu.com/p/36729298
https://www.unaids.org/en/resources/presscentre/pressreleaseandstatementarchive/2021/june/20210603_global-commitments-local-action
https://www.genengnews.com/news/novel-delivery-system-suppresses-hiv-in-mice/
http://www.ebiotrade.com/newsf/2008-8/2008820101532.htm
https://www.clinicaltrialsarena.com/analysis/hunting-the-holy-grail-the-history-of-hiv-vaccine-trials/
