Ozanimod在多发性硬化症上暂折戟,是否将借溃疡性结肠炎扳回一局?

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Ozanimod (RPC-1063)是用于治疗复发性多发性硬化(RMS)和溃疡性结肠炎(UC)的免疫调节药物,目前正处于3期临床试验。Ozanimod一度被认为是年销售峰值有望达到40亿~60亿美元的重磅口服多发性硬化症(MS)药物,然而,2018年初,FDA以药理学证据不足为由,拒绝了该药的上市申请。那么,它是否将在溃疡性结肠炎上成功呢?

美国加利福尼亚大学的William J. Sandborn等人开展的国际多中心双盲安慰剂对照2期临床试验显示,口服的鞘氨醇1磷酸受体1(sphingosine-1-phosphate receptor subtype 1,S1P1)和鞘氨醇1磷酸受体5调节剂ozanimod每日1mg治疗溃疡性结肠炎达到的临床缓解率比安慰剂稍高,要证实该药的临床有效性和安全性还需要进一步开展规模更大、观察期更长的临床试验。

溃疡性结肠炎是一种累及结肠的慢性免疫性疾病,因部分患者疗效欠佳,应用免疫抑制剂有感染和致癌风险,临床上有胃肠外给药的需求,有必要探索更安全有效的口服疗法。S1P受体调节剂芬戈莫德(fingolimod)已被批准用于治疗多发性硬化,但该药与S1P1以外的亚受体结合可引起心动过速、二度房室传导阻滞、转氨酶升高和黄斑水肿等副作用。

Ozanimod是新型口服S1P1和S1P5调节剂,对其他S1P亚受体均无活性,治疗复发性多发性硬化的2期临床试验显示,ozanimod可减少外周血中的淋巴细胞,缓解炎症和神经退行性变,对心率和肝酶的影响极小。

为评价ozanimod治疗中重度溃疡性结肠炎的有效性和安全性,研究者于2012年12月至2015年4月从13个国家57家医院招募18岁~75岁的中重度溃疡性结肠炎患者197例,按1:1:1随机口服ozanimod 0.5mg/天、1mg/天或安慰剂,疗程32周。主要终点为治疗8周时临床缓解(梅奥诊所评分不超过2分)。

结果显示,治疗8周时ozanimod每日1mg组、每日0.5mg组和安慰剂组分别有16%、14%和6%的患者达到临床缓解,仅ozanimod每日1mg组和安慰剂组存在显著性差异。三组分别有57%、54%和37%的患者达到临床反应。治疗32周时,三组分别有21%、26%和6%的患者达到临床缓解,分别有51%、35%和20%的患者达到临床反应。治疗8周时,ozanimod每日1mg组和每日0.5mg组的绝对淋巴细胞计数分别下降49%和32%。最常见的不良事件为贫血和头痛。

参考文献:New England Journal of Medicine 2016;374:1754-1762

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