罕见病研究与精准医疗

罕见病又称'孤儿病'，是指那些发病率极低的疾病。罕见疾。根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病为患病人数占总人口的0.65‰～1‰的疾病。罕见病指流行率很低、很少见的疾病，一般为慢性、严重性疾病，常危及生命。国际确认的罕见病有6000-7000种，约占人类疾病的10%，其中80%是由于基因缺陷所导致的，具有遗传性。由于罕见病发生率低且散发，此前无论商业公司、研究机构还是科研人员和临床医生对此关注度均很低，导致相应研究资源有限，针对性药物少且价格奇高。大多数罕见病患者求医无门，临床医生爱莫能助。中国罕见病患者基数非常大，预估超过1000万。由于这些罕见病基本无法救治，因此给国家、社会和家庭带来了沉重的负担。

罕见病的研究属于典型精准医学，具有超过研究疾病本身的意义，对于医学研究而言，正如英国基础疾病互助联盟Findacure创办人尼克所说，罕见病是基础疾病的极端表现，针对这些极端少数病例的研究，将有助于提高我们对人类疾病机理的认识，帮助我们发现潜在的新型治疗方法。

美国国立卫生研究院（NIH）在其最新的2015年预算提案中提出了四个主要关注点，其中包括了'精准医学'。美国总统奥巴马在同年国情咨文中也明确指出这一概念。'精准医学'即根据每个病人的个人特征（如携带的遗传变异）量体裁衣地制定出个性化治疗方案，该计划有相当一部分内容将针对于人类罕见的遗传疾病。

罕见病市场爆发增长，成为药企及投资机构的新宠儿

2014年FDA批准的新药更多地专注于病人迫切需要的药物。比如批准的孤儿药数量是历史上最多的；超过一半的新药通过'优先审评'途径予以批准；获批的'突破性疗法'药物是2013年的3倍多。

2014年CDER审批通过的41个新药里，大约有41%是用于治疗罕见病的孤儿药。美国定义罕见病为在该国患者数等于或少于20万人的疾病。这些药物中值得关注的有6个。

作为全球最大的医药市场，美国对孤儿药研发的激励强度是最大的，除了7年的市场独占期，还有税费减免等其他一系列优惠政策，在孤儿药法案的保驾护航下，美国的一些生物技术公司如基因泰克、安进和健赞专门研发孤儿药的企业，迅速成长起来。近年来，许多药业也转战罕见病及孤儿药，如吉利德也转战罕见病药物市场，百健艾迪，罕见病药物市场已显示出爆发的迹象。

随着欧盟出台针对罕见病的孤儿药法案，引发了孤儿药市场规模的急剧扩张，同时也使得孤儿药的研发开始受到国际药物巨企的青睐。

我国罕见病研究及孤儿药现状

目前，我国上市的'孤儿药'仅130种，纳入国家医保目录的只有57种，能全额报销的只有10种。目前我国尚无药企独立研发'孤儿药'的案例，仅有十余家药企生产比较常见的'孤儿药'。一位不愿具名的药企高管表示，研发一个创新药物往往需要投资数千万甚至上亿元，耗时10年左右，再加上每一种'孤儿药'所对应的市场较小，研发风险大，药企都不愿意碰这块'硬骨头'。'孤儿药'难求，繁冗的审批程序也成为进口'孤儿药'的拦路虎。

刚刚结束的两会期间，精准医学及罕见病的讨论成为重要提案及关注焦点。

正在召开的全国'两会'上，科伦药业董事长刘革新提议通过建立'孤儿药'认定制度、多方联动进行药物研发、简化'孤儿药'审批程序、市场独占权与减免税费以及建立罕见病医保制度五个方面，来推动'孤儿药'的国产化。

中国医学科学院曹雪涛院士接受采访之处精准医学已经具备一定的研发基础：'我国通过国家863计划、973计划、支撑计划、科技重大专项、行业专项等经费支持，我国近30年来在基因组测序技术、疾病发病机制、临床疾病分子分型与诊治标记物、药物设计靶点、临床队列与生物医学大数据等方面有了相当的积累与发展，形成了一批有实力参与国际同领域竞争的基地与研究团队，特别是我国的基因测序能力居国际领先地位。为我国开展精准医学研究与应用奠定了人才、技术基础。'

曹院士指出我国精准医学同时面临诸多不足与挑战，比如：与国外产品和技术相比，我国自主研发产品与创新能力存在一定差距。另外，国家层面的顶层设计与统筹规划协调有待于进一步加强，目前医学科技资助多途径、碎片化问题严重，缺乏攻关合力，导致医疗数据库和生物资源库共享机制缺乏。当然，一个现实的问题是国家稳定性医学科技投入仍显不足，在研项目与临床精确诊治结合不够紧密，在国家层面制定基因诊断、病人数据安全、临床新技术新产品监管等政策法规体系尚不完善。这些不足限制了我国精确医学以及相关前沿科技的开展。

我国罕见病研究及精准医学研究期待启航

考虑到人类疾病组织获取的困难性，同时由于单种罕见病患者数量少且居住分散，因此无论是针对罕见病机制或者药物靶点分析，还是针对疾病遗传家系分析或针对性治疗的临床探索均很难形成系统性的研究。有关专家建议开展'中国精准医学研究计划'并纳入国家'十三五'发展规划并作为专项进行实施，相关建议得到部委的高度重视，并组织调研及筹划实施方案，相信未来罕见病研究及精准医学研究将进入高速发展阶段。

4月23日-24日，在即将召开的'2015中国人类罕见病的基础和转化医学高峰论坛'，邀请罕见病领域'组织、医学从业人员、医药企业各界展开讨论，针对罕见病资源管理，基础研究，临床研究，临床诊断及治疗等议题进行深入讨论，并探讨建立起产学研各界联盟及合作。相关内容预告如下：

报告题目：'罕见病资源罕见 探讨资源整合应用模式与方法'

报告人：上海交通大学医学院附属新华医院 王伟业教授

摘要内容如下：

'疾病的病因学研究必需收集足够的病例数，罕见病因为罕见，单个研究项目很难获得足够病例，这是罕见病有别于其他常见病，因而直接影响其研究发展的棘手问题之一。罕见病之所以罕见，取决于其发病率的定义而言，我国人口众多，因此罕见病病例也有千万，相对并不罕见。然而由于罕见病病例资源分散，又缺乏资源整合模式和应用机制，另外由于资源和信息收集内容和方式各异，即使整合，也由于差异性大，并不能够以直接合并资源方式来达到整合应用，因此规范化和整合应用有限的资源对罕见病研究而言迫在眉睫。本研究基于国际合作方式，先统一不同队列研究项目之间的信息内容和处理规范，运用数据屏蔽与非选择性两种不同的共享方式，实现先统一项目信息，后共享分析的方式实现资源共享，该模式可为罕见病研究的资源整合应用提供方法和模式之参考，促进罕见病的资源整合分析应用。'

报告题目：'罕见病的多能干细胞模型及药物筛选'

报告人：中科院生物物理所，刘光慧 教授

报告摘要：

'人体细胞重编程技术的突破被认为是开启了人类遗传性疾病研究和治疗的一把金钥匙。一方面，经重编程产生的人诱导多能干细胞（iPSC）可在体外大量扩增并具有分化成为受疾病累及的各种体细胞类型的能力，可为疾病病因学研究和药物发现提供重要的细胞种子资源。另一方面，疾病特异的基因突变可在iPSC中被特异性矫正，产生的无致病突变的细胞可以用于再生医学治疗。即为收集罕见病患者的体细胞样本资源，并运用体细胞重编程技术获得罕见病患者特异的多能干细胞及其定向分化所衍生的不同细胞类型，探索利用'精准药物'和基因治疗等手段干预罕见病的可行性。'

细胞研究及其转化应用为许多重大疾病的有效治疗提供了新的思路和工具，具有巨大的社会效益和经济效益，也已经成为各国政府、科技和企业界高度关注和大力投入的重要研究领域。当前亟需落实的工作是：收集中国罕见病患者组织及细胞样本，产生罕见病患者的人多能干细胞资源库，并基于该资源库搭建个性化的罕见病研究模型及药筛平台，同时整合多层次组学及多方面的信息数据，建立中国罕见病资源库及个性化罕见病诊疗服务等精准医学产品链，实现精准定位，提前布局，整体提升我国在干细胞及其转化应用领域和罕见病药物研发领域的核心竞争力，抢占代表国家科技实力的战略高地。

报告题目：'石女'MRKH综合征的诊治和组织工程技术的临床转化应用

报告人：朱 兰 北京协和医院妇产科科室主任医师，教授。

报告摘要：MRKH综合征（mayer rokitansky kunster hauser syndrome）是由于双侧副中肾管发育不全或双侧副中肾管尾端发育不良所致，发生率约为1/4000-1/5000，先天性无阴道几乎均合并无子宫或仅有始基子宫。临床上诊断的依据主要结合临床症状（原发性闭经及性生活困难）、体格检查（体格、第二性征以及外阴发育正常，但无阴道口，或仅在前庭后部见一浅凹，偶见短浅阴道盲端；可伴有泌尿道发育或脊椎异常）。B型超声检查有助于鉴别诊断。目前的治疗方式包括模具顶压和膀胱直肠间人工造穴。辅加自体细胞的生物补片植入阴道成形术具有美观、有效、恢复快等优势，具有较好的临床应用前景。

罕见病临床机理研究，临床诊断及治疗设计了更为丰富的内容，针对'罕见神经系统疾病'，'罕见皮肤病'，'舞蹈病'，'恶性胶质瘤'，''眼科罕见病'，等邀请国内相关专家进行报告。

报告题目：国际眼科罕见病基因治疗的最新现状及开展我国眼科罕见病基因治疗

报告人：李文生 教授厦门大学附属厦门眼科中心

报告摘要：眼科罕见病是临床上常见且危害严重的眼科遗传性致盲疾病。我国拥有丰富的眼科罕见病人群资源，人类基因组计划的完成及相关遗传学技术的广泛应用为眼科罕见病的基因研究提供了有效手段，目前已经取得了一系列突破性进展。眼科罕见病的治疗是目前尚未被攻克的世界性科学难题之一。在二十年以来大量临床前研究基础上，2007年美国和英国三个研究小组率先启动了LCA患者基因治疗临床试验，并于2008年报道了初步结果，认为基因治疗能够挽救部分患者视功能。经过近十年的眼科罕见病基因治疗临床试验，初步取得了鼓舞人心的效果。

我国学者经过近十年来的不懈努力，对眼科罕见病的基因研究水平明显提高，部分成果已经接近国际先进水平。但就整体水平而言，不论是在眼科罕见病的基础研究还是临床研究方面与国外同类研究水平相比均存在着明显的差距，特别是我国目前尚未启动眼科罕见病的基因治疗临床试验，导致与国外眼科罕见病基因治疗之间的距离越拉越大。