【综述】颅底转移瘤

《Neurosurgery  Clinics of North America》杂志 2020年10月刊载[31(4):659-666.]美国洛杉矶House Clinic的Gautam U Mehta, 和The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center的 Shaan M Raza联合撰写的综述《颅底转移瘤的管理。Management of Skull Base Metastases 》（doi: 10.1016/j.nec.2020.06.013.）。

尸检研究表明，在癌症患者中颅底转移瘤可能没有被充分认识。患者经常表现为一种或多种颅底临床综合征，出现疼痛或颅神经病变。一旦怀疑有颅底转移瘤，首先要进行组织学诊断、影像学检查和(如果适合的话)再手术。考虑到全身性疾病的负荷，应采用多学科方法确定最佳的组织学治疗策略。最后，确定性治疗（ definitive treatment）可能包括手术治疗、放疗或化疗或其组合。

引言

脑转移瘤是常见的医学问题。根据2008年美国癌症协会的登记，估计每年大约有140万美国人被诊断为癌症，其中近40%的患者发生一处或多处脑转移瘤。这些病人的治疗方案包括手术、全脑放疗、立体定向放射外科(SRS)和化疗。为了确定最佳的管理策略，已经作出了相当大的努力。因此，开展了大量精心设计的研究，目前已有循证临床实践指南。然而目前对颅底转移瘤(SBM)的关注较少，这无疑与此类病变的相对罕见有关。目前关于颅底转移瘤(SBM)的医学文献主要包括病例报告和小的病例系列。目前还没有针对不同治疗方案的比较研究，也没有基于证据的实践指南。目前，对这些患者的治疗是基于文献中有限的可用数据和治疗团队的临床经验。

流行病学

尸检系列显示SBM的高发病率。Belal发现一般人群中颞骨转移的发生率为3%;然而，Jung和他的同事、以及Gloria-Cruz和同事报告，在已知有癌症病史的受试者中，颞骨转移的发生率分别为24%和22.2%。但是，这些转移瘤在临床上大多是静默的(silent)，临床系列研究显示颅底转移瘤（SBM）的发生率要低得多。例如， Hall 和他的同事注意到，乳腺癌患者中，骨转移引起的颅神经病变的发生率仅为0.13%。颅底转移瘤（SBM）是罕见的肿瘤的颅底肿瘤报告系列。在一篇报道George Washington University Medical Center 颅底肿瘤外科治疗经验的文章中， Morita 和他的同事们发现转移性病灶在他们的研究对象中所占比例不到5%。1981年，Greenberg 和他的同事报告Sloan-Kettering癌症中心治疗颅底转移瘤（SBM）的经验。他们的系列研究历时7年，由43例受试者组成。最常见的肿瘤是乳腺癌(17例)、肺癌(6例)和前列腺癌(5例)。在2005年发表的一篇文献综述中，分析了英国和法国文献中279例病例，前列腺癌实际上是最常见的(38%)，其次是乳腺癌(20%)。所有其他疾病各占不到10%，大多数占不到5%的受试者。

临床表现

颅底转移瘤（SBM）通常被诊断于已经知道有转移性癌症的患者。在大约28%的患者中，这些病变可能是癌症的第一个征象。在大多数情况下，认为这些病变是通过血行播散传播的。在前列腺癌的情况下，沿广泛连接的中线静脉系统逆行静脉播散也被认为是一种可能的机制。恶性肿瘤也可以通过头颈部癌的直接扩散到达颅底。然而，这些患者并不代表真正的转移瘤。

颅底转移瘤（SBM）可无症状；例如，在常规成像进行癌症分期或在头部创伤的脑部成像中可能偶然被发现。然而，当已知有癌症病史的患者出现颅神经病变或颅面疼痛时，应强烈怀疑颅底转移瘤（SBM）。几种临床综合征确定的解剖位置的损害已得到描述。在他们的文献综述中，Laigle- Donadey和同事发现鞍旁综合征和鞍区综合征最为常见(29%)，其次是半月神经节综合征(6%)和颈静脉孔综合征(3.5%)。33%的病例未发现明显的综合征。

眼眶综合征

眼眶综合征（The orbital syndrome）以眼眶或眶上疼痛、前额头痛、眼球突出、复视和视力模糊为特征。检查可见典型的眶周肿胀（periorbital swelling）、压痛（tenderness）、明显的肿块（ palpable mass）和视力下降（decreased visual acuity）(图1)。

图1。冠状位，对比增强后，T1加权MRI，72岁男性有严重疼痛和进行性突眼。眼眶切除（orbitectomy）及游离瓣重建均顺利，导致疼痛明显减轻。该肿瘤最初被认为是原发性泪腺癌，但最终被发现来自小的原发性肺癌，被肺纤维化所掩盖。

鞍区/鞍旁综合征

鞍旁综合征(The parasellar syndrome)的特征是额部和眶上头痛（frontal and supraorbital headache,）、复视（proptosis）、面部疼痛（facial pain）和感觉迟钝（hypoesthesia）。体格检查发现眼球麻痹（ocular palsy），面部感觉减退，偶尔轻度突出（occasionally mild proptosis）。可能有垂体功能减退（hypopituitarism）、尿崩症（diabetes insipidus）和视力下降（visual loss）的体征和症状。

半月神经节综合征

转移到颅底中部的半月神经节综合征（Gasserian Ganglion Syndrome）可沿三叉神经分布，引起疼痛、麻木和感觉异常。症状与特发性三叉神经痛相似。在检查中，三叉神经的一个或多个分支的分布区域通常出现感觉缺失，并伴有运动根的某些功能障碍。延及Dorello 管（Dorello’s canal）可导致伴随的外展神经麻痹。

颞骨综合征

颞骨综合征（temporal bone syndrome）的特征是听力下降和耳痛（otalgia）。眩晕（Vertigo）和耳鸣（tinnitus）不太常见。听力下降可为传导性的（conductive），与继发性中耳炎（secondary otitis media）引起的咽鼓管功能障碍（dysfunction of the eustachian tube），或累及耳蜗神经引起的感觉神经性（involvement of the cochlear nerve）障碍相关。体格检查通常显示耳廓周围肿胀（periauricular swelling）和面神经麻痹（facial nerve palsy）。

颈静脉孔综合征

颈静脉孔综合征（Jugular Foramen Syndrome）的特征是枕骨（occipital）或耳廓后疼痛（postauricular pain）、声音嘶哑（hoarseness）和吞咽困难（dysphagia）。体格检查时，通常表现为上颚无力（weakness of the palate）、声带麻痹（paralysis of the vocal cords）、胸锁乳突肌和斜方肌无力（weakness of the sternocleidomastoid andtrapezius muscles）。偶尔，舌咽神经痛（glossopharyngeal neuralgia can）也可能是临床症状的一部分。

枕骨髁综合征

枕骨髁综合征（occipital condyle syndrome）的特征是枕骨疼痛（occipital pain）和颈部僵硬（neck stiffness）。构音障碍（Dysarthria）和吞咽困难（dysphagia）是该综合征的共同特征。典型的体格检查显示舌肌无力（tongue weakness）、舌肌萎缩（atrophy）和舌肌纤颤（fasciculation）。

治疗

放疗

放疗是目前颅底转移瘤（SBM）的主要治疗方式。Greenberg和他的同事们报告the Sloan-Kettering Cancer Center癌症中心对43例颅底转移瘤受试者的治疗经验。所有这些受试者都接受了放射治疗。他们报告总体症状改善率为86%。在出现的颅神经障碍方面，16%的受试者完全康复，37%的受试者出现部分改善。在最近的一项研究中，McDermott和他的同事报道15例前列腺癌颅底转移瘤（SBM）患者接受放射治疗的结果。其中14例受试者的颅神经障碍部分或完全改善。放射治疗的疗效似乎受治疗时机的影响很大。延迟治疗这些肿瘤会导致功能恢复的可能性显著降低。Vikram和Chu发现，87%的患者在症状出现后1个月内接受放疗，而在症状出现3个月后接受治疗的患者中，只有25%的患者症状得到改善。一般来说，作者推荐在3周内14次分割照射35Gy。这种快速分割的日程安排有很好的耐受性，很少有长期后遗症的风险。对于有控制的系统性疾病和较长的预期寿命的患者，作者推荐一个更持久的疗程。在这些情况下，按每次分割1.8或2Gy照射50Gy,是合理的。作者通常覆盖放射影像学上可见的疾病，并使用边缘扩展，包括至少一小部分临床未受累及的颅底。

化疗

除了放射治疗，化疗、免疫治疗和激素治疗通常是根据特定的肿瘤类型处方。颅底转移瘤的化疗处理不在本文的讨论范围之内。

立体定向放射外科治疗

放射外科已被用于颅底转移瘤的初始（primary）治疗，以及手术后或放疗后残留或复发的治疗。报告的肿瘤控制率在65%和90%之间变化。Iwai和Yamanaka报道了18例伽玛刀放射外科治疗的患者。平均随访10.5个月。12例(67%)肿瘤保持稳定或体积减小。5例受试者(28%)症状完全缓解，6例受试者(33%)症状部分改善。SRS的主要受限性与肿瘤的大小有关，可以用这种方式治疗。报告的并发症发生率在6%至12%之间。报告的并发症包括颅神经病变(视神经、三叉神经、面神经、外展神经)、斜视（trismus）和脑脊液漏。

手术

近年来在原发性颅底肿瘤手术治疗方面的技术进步使得将这种方法应用于有孤立性转移的患者成为可能。只有少数颅底转移的患者被认为是手术切除的候选者。这些患者是根据其临床和功能状况进行危重选择的;原发性和转移性疾病的范围；相关的影像学研究；以及肿瘤的组织病理学、生物学性质和对以往治疗的反应。一些因素可能会使手术成为一些病人可行的治疗选择。小细胞肺癌、乳腺癌和前列腺癌对放疗、化疗或激素治疗特别敏感。另一方面，黑色素瘤、肾细胞癌和大多数肉瘤是放射抵抗性的，应考虑手术治疗。在一些患者中，因为患者不知道有转移性癌症，或因为更常见的肿瘤(如脑膜瘤)不典型的临床或放射影像学表现，诊断可能是不确定的(图2)。手术减压可以潜在地改善他们的功能状态和生活质量(图3)。

图2.冠状位，对比增强后，有进展性视力下降和久远的乳腺癌病史的47岁女性的T1加权磁共振成像。影像显示存在视神经鞘瘤/前床突脑膜瘤的。为了诊断目的行手术活检。证实为起源于乳腺的转移癌。

图3。(A)轴位，术前对比增强CT扫描。这位54岁的女性患有转移性间叶细胞性软骨肉瘤，表现为进行性视神经病变。术前视力无光感。(B)轴位，对比增强后，术后MRI。采用左侧眶颅入路完全切除转移至大蝶骨翼并对左侧视神经减压。术后第6天视力改善至20/ 400。

在已发表的医学文献中，很少有文章专门讨论这个话题。Pallini和他的同事们报告了他们对7例斜坡转移瘤患者的治疗经验。原发肿瘤为肺癌(3例)、前列腺癌(2例)、黑色素瘤(1例)、肝癌(1例)。所有受试者均经蝶窦入路行部分切除，然后进行辅助治疗。无并发症报告。平均生存期为12个月。研究人员没有对功能结果发表评论。Yi和同事们报告了4例鞍区及鞍旁转移性肿瘤的治疗经验。采用联合入路，包括颞下入路、眶颧入路和经蝶入路。两名受试者术前视力下降，均有改善。1例患者术后出现垂体功能障碍。平均生存期为13个月。Laigle-Donadey和他的同事们发现，总体中位生存期为31个月。范围从（结肠癌）1.5个月到（肺癌）2.5个月，到(前列腺癌）21个月和（乳腺癌）60个月。

作者最近回顾了M. D. Anderson癌症中心在颅底转移瘤（SBM）手术治疗方面的经验(Chamoun RB和DeMonte F，未发表的数据，2010)。在1996年至2009年间，27例SBM患者接受了手术治疗。最常见的临床症状是相关颅神经障碍:视觉障碍(8),复视(7),听力下降(2),面瘫(1),和上睑下垂(1),其他症状包括明显的肿块(6),眼球突出(5),头痛(3)、鼻衄(2)、垂体功能减退(2),和尿崩症(2)。本系列受试者的中位年龄是52岁(14-82岁)。16例受试者是男性，11例是女性。原发肿瘤的组织病理学见表1。最常见的肿瘤为肾细胞癌(6例)、乳腺癌(3例)、肺癌(2例)、甲状腺癌(2例)。肉瘤包括平滑肌肉瘤(2例)、间叶细胞性软骨肉瘤(1例)、尤文氏肉瘤(1例)、脂肪肉瘤(1例)、恶性副神经节瘤(1例)，和恶性纤维组织细胞瘤(1)。转移瘤的解剖位置见表2。该系列肿瘤大多发生在前颅窝。3例患者，病变是癌症的首发征象；然而，有24例受试者已知患有癌症。其中18例原发部位得到充分控制。11例转移灶仅为颅底转移瘤（SBM）。手术切除的适应证包括3例未知的原发的患者出于对诊断的需要，和8例对进展性视神经病变的缓解，7例进展性突眼/复视,6例肿块扩大/孤立性转移瘤,2例疼痛,1例进展性面瘫和听力下降。最常见的手术入路是眶颅开颅术(20例)。其他入路分别为蝶窦入路(3例)、经面入路(2例)、颞下入路(1例)和乙状窦后入路(1例)。

表1肿瘤组织学

上皮细胞性	肾癌	6
	乳腺癌	3
	肺癌	2
	甲状腺癌	2
	前列腺癌	1
	大肠癌	1
	黑色素瘤	1
	腮腺腺癌	1
	精原细胞瘤	1
	鳞状细胞癌	1
	神经内分泌癌	1
间叶细胞性	平滑肌肉瘤	2
	间叶细胞性软骨肉瘤	1
	尤文氏肉瘤	1
	副神经瘤	1
	黏液样脂肪肉瘤	1
	恶性纤维组织细胞瘤	1

表2 本系列病例颅底转移的解剖位置。

前颅底	眼眶	7
	额部/筛窦	3
	眼眶和额部/筛窦	3
	眶平面和额部/筛窦	1
前中颅底	蝶骨翼和眼眶	4
中颅底	鞍区/鞍旁区域	4
	鞍旁扩展到海绵窦	1
	蝶骨翼/颞下窝	3
后颅	桥小脑角	1

7例患者神经病学方面无异常。所有患者术后都保持完整。20例患者有颅神经障碍，其中7名得到改善，11例保持不变，2例恶化(1名出现新的外展神经麻痹和1名新的动眼神经麻痹，随着时间的推移慢慢改善)。没有直接与手术相关的死亡率。所有死亡都是由全身系统性疾病的进展引起的。共有21例受试者接受术后辅助治疗(放疗联合或不联合化疗)。1例患者拒绝接受放射治疗，5例患者由于全身疾病快速进展导致临床恶化，当时决定继续进行舒适护理（comfort care）。总的来说，中位生存期为11.4个月。较高的Karnofsky Performance Score表现评分和无硬脑膜及脑部侵袭与较长的生存期相关。有几个实验对象延长了生存期。一例患有甲状腺滤泡癌的患者在9年后因其他原因死亡时没有疾病的证据。甲状腺癌患者可能更适合考虑手术切除。有效的术后治疗可通过放射性碘和甲状腺抑制。另一类需要考虑手术切除的对象是那些有转移性肉瘤的患者，特别是那些低级别或中级别的转移性肉瘤。7例患者中有5例生存期超过2年(图4)。

图4。术前(A)和术后(B)矢状位对比增强磁共振成像，64岁女性，进展性左视神经病变。双额双眶入路可以完全切除肿瘤并恢复正常视力。26个月后，患者最终死于进展性全身疾病。

总结

颅底转移瘤（SBM）在尸检研究中很常见，但在临床系列中少见。对癌症患者新发颅神经障碍或颅面疼痛的高度怀疑（A high index of suspicion）有助于早期诊断。

在大多数情况下，一线治疗是放射治疗。如果在症状出现后立即实施照射，可以提供显著的症状缓解。立体定向放射外科（SRS）是另一种有效的治疗形式。它的主要局限性与病变的大小和，如视神经等，邻近的关键结构有关。

少数患者选择手术切除。在这些部分患者中，手术可以提供良好的缓解(palliation)。理想的手术候选者是功能状态良好、全身系统性疾病控制良好、预期生存率较长的患者。手术的主要适应证为:对未知原发肿瘤的诊断需要，伴神经功能障碍加重的对辐射有抵抗性的肿瘤的缓解，以及手术可接近的大的孤立性转移瘤。