真正的技术敢于直面临床的检验，从和瑞基因合作上海胸科医院看“临床+技术”的正确打开方式
千百年来，在这些医疗层面文化层面和隐喻层面的理解之下，暗潮涌动的，是对这种疾病的生物学认识。而这种认识往往随着时代的前进，发生根本性的嬗变。
——悉达多·穆克吉《万病之王》
《万病之王》一书讲述了人类与肿瘤的斗争历史，从二十世纪初的手术治疗，到20年代的放射治疗，直到90年代人类对肿瘤真正的认识都非常少。2006年，基因组学开始在临床科学中展露头脚，人们开始从分子层面去认知肿瘤。这个过程中，二代测序技术发挥了至关重要的作用。
从肿瘤驱动基因的发现，到药物研究、用药指导，以及临床诊断辅助，二代测序技术覆盖了肿瘤研究从基础科研、临床研究、用药研究和临床诊疗的每一个环节。自2014年测序成本取得突破开始，肿瘤相关的测序研究已经在科研、临床和监管多个层面取得了重大突破。各家相关的技术公司已经准备好了各式各样的新技术、新产品，他们迫不及待的希望早日将自家的创新产品应用到患者身上。
从基础研究到临床转化是一个里程碑式的跨越。但另一方面，实践是检验真理的唯一标准，从产品到好的产品，还需要经过临床环境的检验。
在国内大大小小的肿瘤检测公司中，和瑞基因是其中一个耀眼的新星。成立于2017年，背靠贝瑞基因的和瑞早已在技术上打下了坚实的基础；2018年发起的PreCar肝癌早筛前瞻性临床研究也让公司获得行业的高度关注。
但正如前文所提到的那样，没有经过临床检验的技术很难被称之为“好技术”。为了对自身的技术和产品进行检验，同时针对肿瘤做进一步的检测，和瑞基因在日前于上海胸科医院宣布成立了上海胸科-和瑞基因精准医学研究中心”。
这是和瑞基因继与国家肝癌科学中心/广州南方医院等共同发起万人队列肝癌早筛项目（PreCar）之后，在肿瘤领域的又一次合作，也将是国内首个大规模胸部肿瘤精准研究中心。
“此次与国内最大的胸部肿瘤医院上海胸科医院，合作成立精准医学研究中心，是和瑞基因实现在肿瘤领域布局迈出的又一大步。” 和瑞基因董事、贝瑞基因总经理周代星博士在与上海胸科医院的签约仪式上表示。区别于PreCar，此次双方合作的目的不仅仅是肿瘤早筛，而是希望借助医院的临床优势以及和瑞基因的技术优势，共同进行胸科肿瘤精准治疗的临床研究和前沿研究，挖掘基因检测技术在临床更多的价值。
矛盾：资源与技术两极分化，合作才能共赢
随着环境、生活方式的改变，胸部肿瘤尤其是肺癌已成为世界发病率最高的肿瘤，也是我国发病率、死亡率的肿瘤“头号杀手”。肿瘤的发病率虽不可控，但医疗能力的提升仍可改善人们的健康。“如何利用好胸科丰富的临床资源和治疗经验，为精准医学的发展提供有力的知识和经验，促进医学科技发展，这是我们一直关注和思考的问题。”上海胸科医院院长潘常青表示。上海胸科医院创建于1957年，是国内胸部肿瘤手术量排名第一的医院。
精准医学概念最早提出是在2015年1月奥巴马的一次国情咨询演讲上，他特别强调人类临床医学发展到这样的状态后，应该进入精准医学个体化治疗的时代。
经过这几年的发展，精准医学给临床医学带来了非常大的，甚至是革命性的变化。但是，在发展过程中还是存在着诸多问题：各个研究环节存在孤岛，相互之间很难打通，从临床研究到产业存在明显的脱节。有临床资源的机构缺乏技术平台；而有技术平台的企业又缺乏临床资源，更加缺乏高质量的临床信息。资源与技术两极分化的矛盾已日趋明显。
“这是我们和胸科医院合作的初衷，我们没有临床资源，但很多技术需要在临床验证。”和瑞基因CEO周珺对此表示。
对医院而言，其自身也在借由分子生物学等新技术的力量把临床诊疗做得更精准。尽管目前基因检测已经为肿瘤的精准化治疗带来了价值，但肿瘤是复杂性疾病。在真实世界中，患者可能在前期用药产生疗效后过一段时间就耐药了，也有的患者从一开始的疗效就比较差。这个过程中，患者有可能需要不断的检测，越到后期局限性就越明显。
“怎样在‘茫茫大海’中检测出对我们有利的部分，还需要探索性的工作。”潘常青院长表示。要基于这些临床信息进行科研探索，医院需要有更多的技术投入。与和瑞基因的合作，上海胸科医院也是看中了和瑞基因在基因检测技术和大数据平台上的积累。
“之前是临床机构和企业大家各做各的，没有捏合在一起。现在我们要一块合作，通过临床信息、技术优势去进行深一步的探索，把有用的信息提炼出来，在临床上得到验证后去产业化，帮助更多的患者。”他补充道。
据了解，研究中心将充分发挥双方分别在临床资源和基因检测、大数据分析上的优势，通过结合高质量的临床信息和基因信息，进行胸科肿瘤精准治疗临床研究和前沿科学研究，以科研带动临床转化和技术产出，让肿瘤患者尽早从个性化精准医疗服务中获益。
特色：“两库一中心”，最快今年年底将正式运行
在签约仪式上，上海市胸科医院副院长于永春介绍了研究中心的“两库一中心”整体化的规划：“两库”是生物样本库和大数据库；“一中心”是基因测序中心。其中，生物样本库负责样本的采集和保存，测序中心负责将拿到的样本进行多种检测获得大数据；数据库负责所有数据的保存以及后期分析和挖掘。
生物样本库的基本功能会按照国内外一流研究机构规格搭建，软件和硬件系统都将采用最高标准，在生物样本标准和流程上，也将遵循国际标准，同时建立完全可追溯的临床信息系统。
据了解，该生物样本库将在2020年动工，存储规模在十万以上量级。
数据中心则由数据中心网络、计算机集群系统、数据中心存储三大块构成，建设完成后可以完成每年大约2万例的全基因组测序、全外显子组测序、大Panel测序，或者超过10万例的中小Panel基因测序的数据分析、数据解读、生成报告、数据备份等工作。数据中心在信息安全方面可以达到三级等保的要求，存储容量和传输速度方面都能够满足现在乃至今后几年的需求。
数据库系统的重要功能就是信息挖掘，通过生物信息学平台来完成。在这里，所有看起来杂乱无章的数据将通过生物信息分析系统一步一步形成新知识。
同时，生信系统还会把病人的病理信息、临床指标、基因信息进行分析，这样针对每个不同的个体都可以提供一套不同的诊断治疗方案，这就是所谓的精准医学进步，可以为临床医生提供决策支持。
而在测序中心的建设则主要采用基于illumina平台的二代测序技术，核心设备是目前全球速度最快、一次测序得到数据量最大的测序仪NovaSeq 6000。此外，还有其他技术平台比如贝瑞基因的高通量测序仪NextSeq CN500 ，以及用于质量监控的毛细管电泳、荧光定量PCR等等。
上海胸科医院透露，测序中心在第一期落成投入正常使用、并产生一定效果后，接下来医院将进行第二期建设。在建设重点上，相较于第一期，二期建设将新增单细胞测序平台、蛋白质组学平台，以及NGM图谱分析平台等。
“相信通过两期的建设，上海胸科医院会成为在行业内非常少的能够全面掌握基因分析、蛋白质分析的临床机构，这必将会推动胸科学科、胸科临床能力的进一步发展。”和瑞基因CEO周珺表示。
据悉，平台运营三阶段，三年时间分为三阶段。其中第一阶段在2019年Q3到Q4间会完成实验室装修和仪器配备；第二阶段在2019年Q4要调试完成并且正式运行；第三阶段在2020年Q2会启动并完成生物样本库建设；第四阶段在2022年，经过2—3年的运行要通过ISO、CAP等质量认证体系的认证，完全符合国际标准。
临床价值：探索技术空白，将精准落到每一个细节
在基因组学用于肿瘤研究后，人们才真正认识到肿瘤比想象中复杂。目前，全球范围的专家已达成共识，通过综合运用基因检测等各类精准医疗的手段可以帮助人类对恶性肿瘤实现的更早、更准、更好的诊断和治疗；基于个体基因检测的肿瘤差异化治疗成为重要趋势；基于对大数据的深度挖掘和应用，可以对肿瘤患者的伴随诊断个性化精准应用以及愈后实时动态检测。
在传统的肿瘤治疗方案中，排在选择方案第一位的通常是手术干预和放化疗，如果肿瘤进入2、3期后，则会选择诸如靶向药物等药物介入手段。但在目前提出来的“新辅助治疗”（NHT）中，其实涉及到了用药提前的概念。在这个过程中，究竟应该是先用药缩小肿瘤再手术，还是应该先手术再用药物？这里其实是目前研究的一个空白点，需要更多的临床信息来验证。
“明显看到的趋势是基因检测介入的时间节点在往前移，大家希望越早实现精准医疗越好。”周珺表示，“很多技术都需要在临床验证。”
此外，临床上也不乏基因检测显示突变，但用药无效；或者不显示突变，用药却出现应答的特殊案例。究竟在突变位点之外，是否还存在其他关联因素，影响着患者的诊疗反应？这些都是和瑞基因和上海胸科医院希望通过合作能够回答的问题。
“现在技术上还存在很多的空白，因为数据的缺乏、数据系统没有打通，很多空白点还没有做出来。”周珺补充道。
“现在的理论中，大部分肿瘤是由基因突变引起的。目前整体来看，基因检测覆盖的范围还不够广，我们需要和优秀的企业一起做探索性的工作。”潘常青院长表示。
肿瘤早诊早治才是最佳方案
此外，肿瘤的早诊也是本次合作的重要内容。
“现在的肿瘤防治是被动的，我们的目标是从目前被动式的状态变为主动的做一些事情。”潘常青在采访中提到。目前基因检测的应用更多是在肿瘤发生之后，他希望未来基因检测的介入能够提前防治肿瘤。
对多数肿瘤治疗来说，肿瘤发现的时间节点对患者的五年生存期有着巨大影响。以肺癌为例，1a期肺癌通过治疗后五年的生存率可以达90%，而中晚期肺癌五年生存率不足5%（由于各家数据不同，这个数字从5%-16%在各类报告中都有出现，但无论是5%还是16%，这个数字都与90%相差甚远）。
美国肺癌患者的五年生存率远高于中国，在药物种类和药物研发上占据优势。但在其他治疗尤其是手术治疗方面，中国临床水平绝不逊色。于永春认为，两国五年生存率之间的差异，最大的原因其实是美国全民保健意识比较强，他们肿瘤发现的时间相对早。“从分期分类来看，美国大部分肺癌是早期被发现的。”于永春表示，而中国肺癌的发现时间普遍较晚，以至于五年生存率低。
在经国务院同意，国家卫生健康委、国家发展改革委、教育部、科技部、财政部、生态环境部、国家医保局、国家中医药局、国家药监局、国务院扶贫办等10部门联合印发的《健康中国行动——癌症防治实施方案（2019—2022年）》中，肿瘤的早发现、早诊断、早治疗也被重点强调。“我们的另一个工作重点就是尽量研发出新产品，尤其是肿瘤早诊的产品，让更多患者能够在1a期就发现肿瘤，从而获得更恰当的治疗时机。” 于永春补充道。
日前，在厦门举行的2019CSCO年会上，和瑞基因公布了其PreCar肝癌早筛项目前瞻性研究阶段性成果：项目相较现有诊断金标准提前6-12个月筛查出极早期肝癌患者，转癌比率较完成随访患者的整体转癌率富集了13倍以上，显示出了优异的预警筛查性能。
不仅如此，和瑞基因还通过PreCar完成了分类模型的搭建，其经验也会给其它癌种的临床研究提供有价值的参考，加速迈向多癌种的早筛道路。
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文 | 周梦亚
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