累计融资5.58亿美元，ADC Therapeutics如何推进ADC药物研发？
2019年7月，瑞士生物科技公司ADC Therapeutics（简称：ADCT）获得追加的2500万美元E轮融资，累计E轮融资额达3.03亿美元。ADCT专注抗体药物偶联物（ADC）和非抗体药物偶联物开发，公司核心管线覆盖了血液系统肿瘤和实体瘤等领域。
ADC药物崭露头角
抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC)是肿瘤领域受到广泛关注的一类药物，ADC通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。
这种化药与抗体药的连接，使ADC药物兼具抗体药特异性、稳定性，以及小分子细胞毒性药物强力肿瘤杀伤作用。
抗体偶联药物的研究可以追溯到1980s，但直到2000年，辉瑞研发的首个抗体偶联药物Mylotarg才被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，2010年，Mylotarg从美国撤市，ADC药物研究前景也受到质疑。
ADCT的成立恰逢ADC药物再次崭露头角，2011年，武田制药以及西雅图遗传学公司（Seattle Genetics）通过对原有ADC技术的改造，开发了新型抗体偶联药物Adcetris，该药物被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。
同年，ADCT作为私募股权公司Auven Therapeutics(以下简称Auven)的子公司成立。此后2013年，罗氏与ImmunoGen联合开发的首个针对实体瘤的抗体偶联药物Kadcyla获FDA批准，用于HER2阳性乳腺癌，ADC药物再次掀起研发热潮。
团队：来自大型生物药企，组建复合团队
ADCT自成立以来，累积完成5.58亿融资，在研十余项ADC药物管线。ADCT的发展离不开一位关键人物——现任CEO兼联合创始人Chris Martin博士。
Chris Martin在ADCT初成立时就担任董事会要职，同时，他也是生物科技公司Spirogen的CEO兼联合创始人，Spirogen专注于ADC药物研发，开发了基于PBD的ADC药物。
Martin博士是化学工程师学会成员，ADC领域的领军人物，他所创立的Spirogen在2014年获得“最佳科学创新奖”。
ADCT领导团队
2012年，Spirogen与ADCT达成合作，ADCT将与Spirogen共享基于PBD的抗体药物偶联技术（ADC）。
2013年，在Chris Martin领导下，阿斯利康（AstraZeneca）旗下全球生物药研发部门MedImmune斥资4.4亿美元收购了Spirogen，并向ADCT股权投资2000万美元，与ADCT的两项在研ADC管线建立了商业合作关系。
Chris Martin在推动ADCT核心管线以及帮助ADCT获得制药巨头阿斯利康支持中起到了重要作用。
资金充裕的ADCT的第一要务是扩大团队，2014年，ADCT引入近10位核心高管，其中不乏阿斯利康、诺华、默沙东、安进等制药巨头的前高管，覆盖抗体药物开发、药理毒理、生物制品生产、法律、财务等领域的科学家或专家。其中包括：
Jay Feingold博士，他将出任ADCT首席医学官兼肿瘤临床研发主管。Feingold博士拥有超25年的行业、学术和临床经验，曾担任第一医疗公司美国医学事务副总裁兼全球医学事务监督委员会主席，以及惠氏（Wyeth）临床开发副总裁。
Karin Havenith博士，她将担任ADCT生物分析小组的高级生物分析科学家，她曾是Genmab的首席科学家，专注研究抗体疗法的生物分析方法；
Simon Chivers博士，他将作为ADCT项目研发的药理学负责人，他曾担任诺华全球生物制剂安全评估主管和执行总监，并在阿斯利康、昆泰等担任高管；
Michael Mulkerrin博士，他将加入到CMC（化学制造和控制）部，他曾在安进、罗氏等担任高管，在生物制品制造领域有超过20多年的经验。
Lisa Skelton博士，他将担任ADCT核心管线之一ADCT-301的高级项目经理。Skelton博士拥有20多年的行业经验，曾担任Norgine项目管理总监，安进高级项目经理。
2015年，Chris Martin被任命为ADCT CEO，原CEO Michael Forer将担任ADCT执行副总裁，负责公司融资、商务合作等事宜。
融资历程
ADCT创立至今，已累计完成5.58亿美元融资（官网披露），总的来看，ADCT的运营资金主要来自创始股东Auven Therapeutics、阿斯利康，后期来自Redmile Group。
从时间上看，2015年-2017年ADCT累计获得3.85亿美元融资，这些融资也与ADCT在研管线的积极临床数据密切相关。
ADCT融资历程
核心技术：基于PBD的ADC药物研发平台
ADC药物在结构有三个组成部分：抗原特异性抗体、稳定的连接子（linker，接头）和有效的细胞毒性分子（弹头药物）。
抗体的性质对抗体与靶细胞表面抗原的结合、抗体内化等ADC进入靶细胞的关键环节具有决定性作用，因此应选择具有高肿瘤特异性的抗体，同时还要保证抗体具有较高亲和力。
合适的接头需要具备2个特性：1、人体循环系统稳定性，在ADC到达靶细胞之前，在循环系统中不能发生裂解释放出细胞毒性分子（弹头药物），否则将产生细胞毒性；2、进入靶细胞后，接头需要进行快速有效的断裂，将细胞毒性分子有效释放发挥应有的药理活性。
弹头药物是ADC药物发挥活性的核心部件，因此需要具备极高的活性。由于弹头药物需要同抗体偶联，还必须具有一定的化学可修饰性和水溶性，从而确保弹头药物可被抗体携带进入细胞并发挥效能。
现有ADC领域的药物中，细胞毒性分子多为美登素和耳抑素类似物，ADCT研发的ADC药物的特别之处在于，使用新一代的新型高效吡咯并苯二氮杂（PBD）二聚体毒素作为弹头药物。
PBD是一类抗肿瘤抗生素，由两个PBD单体形成，可以与DNA小沟（minor groove）结合，这种结合将在DNA中持久存在。PBD作为ADC的弹头药物后，通过单抗靶向到肿瘤细胞，阻断肿瘤细胞复制，使其凋亡。
这种药物发挥作用不依赖细胞的复制周期，不会扭曲DNA双螺旋结构，也不会像美登素类的弹头药物使DNA双链结构断裂，因此可以有效避开DNA的修复机制，引起的DNA损伤较难修复，体现出更好的细胞毒性。
ADCT基于其PBD二聚体技术，开发了丰富的ADC药物管线，涉及CD19、CD25、CD22、AXL、DLK1、KAAG1等靶点，覆盖血液肿瘤与实体瘤领域，其中有5项管线已经处于临床研究阶段，两项针对实体瘤的管线处于临床前研究。
ADCT在研管线
寻求多方合作，弥补技术短板
尽管ADCT获得了Spirogen的基于PBD核心技术授权，但如前所述，ADC药物的活性与特异性抗体、接头密切相关。从2013年开始，ADCT就通过授权许可、共同开发等方式，寻找合适的靶标及其特异性抗体，弥补在抗体药物、接头两部分的短板。
2013年6月，Genmab与ADCT达成协议，将共同开发基于Genmab的HuMax-TAC抗体以及ADCT的PBD弹头药物的ADC药物。（ADCT-301）
2013年7月，ADCT从BZL Biologics获得一项治疗PSMA阳性前列腺癌的抗体药物的独家许可和合作协议。PSMA是一种在前列腺癌细胞中高表达的细胞表面抗原，以PSMA为靶点的单抗将成为理想的ADC靶标。（ADCT-401）
2013年11月，ADCT与Five Prime达成合作，ADCT将从后者获得五种抗体药物的独家许可，这些抗体针对不同肿瘤的未公开靶标。
2016年10月，ADCT从荷兰生物科技公司Synaffix处获得GlycoConnect和HydraSpace的专利技术许可，GlycoConnect是一种特定于位点的、稳定的抗体偶联技术，HydraSpace是一种抗体药物偶联增强间隔子技术。
2019年4月，ADCT与天演药业（Adagene）达成合作，ADCT将获得天演药业自主研发的抗体精准掩蔽技术SAFEbody的授权许可，SAFEbody的技术平台可以让抗体在肿瘤组织中被特异性激活，降低药物的全身毒性。
2019年8月，ADCT与Freenome达成合作，ADCT将通过Freenome全面的多组学检测平台识别对ADCT-402治疗敏感的患者。
2019年10月，ADCT获得Avacta的关于Affimer蛋白用于ADC药物研发的独家许可，Avacta将向ADCT提供针对三种未公开的癌症靶标的经优化的Affimer结合剂。
上市意外变卦，商业化可期
从2014年开始，ADCT在研管线陆续进入临床试验，并取得积极的结果。2014年，针对 PSMA阳性前列腺癌的ADC药物ADCT-401进入人体试验，该药物由ADCT与阿斯利康共同开发。
2015年12月，ADCT研发的靶向CD19的用于霍奇金淋巴瘤（NHL）和B细胞急性淋巴母细胞白血病（ALL）的ADC药物ADCT-402获批，进行临床Ⅰ期试验。2017年6月，ADCT-402获得FDA治疗r/r DLBCL和MCL（套细胞淋巴瘤）的孤儿药认定。
2016年2月，ADCT研发的用于急性髓细胞性白血病（AML）的ADC药物ADCT-301进入临床Ⅰ期试验。
2016年10月，ADCT从荷兰生物科技公司Synaffix处获得GlycoConnect和HydraSpace的专利技术许可，GlycoConnect是一种特定于位点的、稳定的抗体偶联技术，HydraSpace是一种抗体药物偶联增强间隔子技术。
2017年，ADCT活跃在AACR、国际恶性淋巴瘤大会、美国血液学会2017年年会等国家和国际性大会中，展示其各项在研管线积极的临床表现，这些积极的数据也让ADCT广受资本追捧，2014年-2017年，ADCT累积完成3.8亿美元融资。
但药物研发并不总是一帆风顺，2018年4月，ADCT宣布终止用于HER2阳性癌症的ADC药物ADCT-502的研发。2019年9月，继E轮融资完成的ADCT一度计划赴美IPO，但最终在上市前一天下午撤销了上市计划，理由是目前市场条件不理想。
招股书显示，ADC Therapeutics自成立以来一直处于净亏损状态。2017年、2018年，ADC Therapeutics净亏损分别为8990万美元和1.231亿美元，其中大部分为研发投入和人力成本。2017、2018两年，公司在研发上的投入分别为8583万美元、1.183亿美元。截止到2019年6月30日，ADC Therapeutic累计净亏损3.819亿美元。
数据来自美股之家
2020年1月，ADCT公布了其治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）的管线ADCT-402的Ⅱ期临床试验结果，数据显示，ADCT-402的临床数据已经超过其主要终点，显示出单药抗肿瘤活性及可控的毒性，ADCT有望在2020年第三季季度提交生物制剂许可证申请（BLA）。
总结
ADC药物作为极具前景的肿瘤治疗研发方向，全球已上市4款抗体偶联药物，全球有近百个ADC新药处于临床试验阶段。国内百奥泰、江苏恒瑞、浙江海正、上海医药等多家企业有所涉足，其中百奥泰研发的ADC药物（BAT8001）是首个进入临床Ⅲ期的HER2抗体偶联药物。
从ADCT的发展路径中，我们不难看出，ADCT在研管线的积极成果，与其研发策略、专利技术、复合完善的团队、充足的资金链息息相关。
在ADC药物研发的关键环节中，ADCT通过“专利授权”的方式寻求多方合作，弥补技术短板，并非从头开发各项核心专利技术，高水平、复合团队的组建在推动药物研发起到了重要的作用，多管线研发齐头并进，积极的临床结果让ADCT持续获得资本青睐。
文 | 曹弦
微信 | weilanxue23
添加时请注明：姓名-公司-职位
网站、公众号等转载请联系授权
投稿请联系微信：q19930797
★ 诊疗费全免、试剂应急批、器械应急用！我们开了哪些医疗政策绿灯？