累计融资总额超70亿元，国内细胞免疫治疗企业全图谱
细胞免疫治疗近年来广受资本追捧，南京传奇生物也于6月5日在纳斯达克成功上市。细胞免疫治疗近年来广受资本追捧，自1986年Rosenberg首次提出基因工程改造T细胞技术以来，细胞免疫治疗产品经历了30余年的发展历程，CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK、NK、 DC等细胞疗法百花齐放。
动脉网盘点了国内80家细胞免疫治疗企业，从投融资的角度分析了行业的融资现状。截止到2020年4月，国内细胞治疗企业累计发生融资事件95起，总融资额达73.5亿元 。6月5日，国内第一家CAR-T企业南京传奇生物也在纳斯达克顺利上市。
细胞免疫治疗企业图谱
作为免疫治疗的重要组成部分，细胞免疫疗法通常指通过向机体输入免疫细胞制剂，以激活或增强机体的特异性免疫应答，达到肿瘤治疗的目的。相较于手术、放化疗等传统的治疗方式，细胞免疫治疗在一些较难治疗的癌症病例中，已经体现出良好的疗效和安全性，且可以抑制肿瘤复发和转移。
经过数十年的发展，细胞免疫疗法从相对简易的培养、扩增、回输的DC、NK、CIK、DC-CIK等细胞疗法，发展到更为复杂的CAR-T、TCR-T等基因工程修饰的细胞疗法。各类疗法在不同类型的肿瘤以及免疫领域的疗效各有千秋。
部分细胞免疫疗法介绍
国内细胞免疫治疗投融资分析
纵观国内细胞治疗企业的融资历史，我们发现，细胞治疗领域的融资从2014年左右开始起步，2014年及之前的融资事件仅为2起，2014年-2017年间，融资事件数与融资金额稳步增长，从2018年开始，国内细胞治疗企业融资额出现急剧增长。2018年，国内细胞治疗企业融资额同比增长706.8%。
2014年-2019年国内细胞免疫治疗融资总额和事件数分布
数据来源：动脉橙数据库、天眼查、企业官网
我们认为2018年融资总额急剧增长有以下几个原因：
1、2017年，FDA批准了两款细胞免疫治疗药物，分别为诺华公司研发的Kymriah以及吉利德旗下Kite研发的Yescarta。细胞免疫治疗的商业化首次得到验证。
2、从2015年开始，细胞治疗企业数量急剧增加，2017年及其以前成立的企业数量占总细胞免疫治疗企业数量的93.2%。艺妙神州、香雪生命科学、药明巨诺等细胞疗法新锐企业大多在2015年左右成立，经过数年的发展，部分企业的研发技术平台得以完善，并取得临床试验批件等阶段性成果，获得大额融资。
细胞免疫治疗企业成立时间分布
3、从2016年以来，原国家食品药品监督总局、卫计委等机构陆续发布了细胞治疗领域的多个监管政策，尤其是2017年12月，NMPA发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》，该指导原则为CAR-T企业明确了研发申报的道路。技术准入门槛及行业管理规范的提升，将成为国内细胞治疗产业快速发展的“加速器”。
01 平均融资额与事件分布
2014年-2019年细胞免疫治疗平均融资额与事件分布
从不同年份的单笔融资额来看，2014年-2020年项目平均融资额呈上升趋势，除了2016年项目平均融资额略有下降，从2014年开始单笔融资额呈大幅增长，2019年与2018年融资事件基本持平，2019年融资总额达到历史最高水平。
02 融资项目数量与金额分布
国内融资项目数量与金额分布
从融资金额分布来看，在已披露融资金额的34家企业中，有42%的企业累计融资额超过了1亿元，融资超过5亿元的企业有5家，分别是上海细胞治疗、南京传奇生物、亘喜生物、药明巨诺、吉凯基因。
03 融资总额Top5
融资总额排名前五的细胞治疗企业
注：南京传奇生物已上市，表格统计的是最后一轮融资数据
上海细胞治疗集团成立于2013年11月，业务范围包括细胞治疗、细胞冻存、基因检测、医疗大数据等，致力建立集生产治疗以及研发为一体的国际性细胞治疗中心。公司是国内首家用非病毒载体——PB转座子开展CAR-T临床试验的企业。2018年12月，上海细胞治疗完成9.25亿元C轮融资，太保人寿、海尔资本和兴业国信资管联合领投，安亭实业、君联资本等跟投。
南京传奇生物是上市公司金斯瑞旗下的CAR-T肿瘤细胞免疫疗法研发公司，其CAR-T产品是中国第一个获得CAR-T药物临床试验申请(IND)批件的CAR-T产品，也是第一个获得美国FDA批准在美国进行临床试验的中国创新细胞药物。2020年3月，南京传奇生物完成1.5亿美元Pre-IPO融资，哈德逊资本、强生集团、礼来亚洲基金领投。6月5日，南京传奇生物于美国纳斯达克上市。
亘喜生物成立于2017年5月，专注开发高质量、低成本的CAR-T细胞药物，以解决细胞基因治疗领域生产复杂、缺乏现货产品，以及疗效持续时间短等问题。其Fast CAR-T平台仅需1天的CAR-T的生产时间，而常规的CAR-T需要大约两周的生产时间，对于疾病进展快速的患者而言，缩短了近12天的治疗时间。2019年2月，亘喜生物完成8500万美元B轮融资，淡马锡领投，礼来亚洲基金、翼朴资本、King Star Capital和Chengdu Miaoji跟投。
药明巨诺成立于2018年3月，是Juno Therapeutics与药明康德在中国建立的CAR-T细胞免疫疗法技术研发公司。Juno Therapeutic是全球肿瘤细胞免疫疗法的领军企业，Evaluate的报告显示，Juno、诺华持有大部分CAR-T核心技术专利。
2018年3月，药明巨诺完成9000万美元A轮融资，淡马锡、红杉资本中国基金和元明资本领投，其他投资者包括元禾原点、翼朴资本、中航资本，及原有股东药明康德集团、美国巨诺公司等。
吉凯基因成立于2002年，业务领域覆盖了抗体与细胞治疗新药研发、各类科研服务、CRO与CDMO、分子诊断等。吉凯基因是国内领先的疾病关键基因研究服务综合供应商，建立了国内领先的慢病毒文库，几乎覆盖人类所有基因的近15万个独立克隆，形成了一条以疾病基因研究服务、疾病早期基因诊断、疾病细胞免疫治疗为一体的全产业链发展模式。2020年4月，吉凯基因完成近4亿元C轮融资。
人福生物医药产业投资基金中心、上海张江科技创业投资、上海誉瀚股权投资、浙江诸暨联创永钧投资、上海自贸区基金等五家机构，上海谱润股权投资管理有限公司管理的基金，创源InnoSpring参与本轮融资。
04 当前融资项目轮次分布
从当前融资轮次看，在已披露融资轮次的40家企业中，A轮及其以上的企业占比达到85%，其中A轮的企业有21家，占比达46%，这一定程度上表明，国内大部分细胞免疫治疗企业已经度过了成长初期，开始快速成长，进入成熟期。
国内细胞免疫治疗企业当前融资轮次分布
国内细胞免疫治疗领域已有一家上市企业，部分企业也处于融资后期。
2019年9月，永泰生物首次向港股递交主板上市申请，2020年3月，永泰生物再次向港交所递交招股书申请上市。永泰生物成立于2006年，是国内早期成立的细胞免疫治疗公司。
2020年3月，南京传奇生物已向美国SEC提交了F-1注册声明草案，拟赴美上市，并于6月5日顺利登陆纳斯达克。
2020年5月，据路透旗下IFR报道称，药明巨诺计划赴港上市，拟集资2亿-3亿美元，并已委任高盛和瑞银安排上市事宜。
目前，在新三板上市的企业有7家，包括康爱生物、合一康、迈健生物、弘天生物、安集协康、顺昊生物和汉密顿。这些企业的主营业务涉及DC-CIK、CIK免疫细胞制备或治疗相关的技术服务。此外，茵冠生物获港股上市公司美瑞健康国际产业集团5527.8万元的战略融资，后者收购茵冠生物34%的股权。
新三板上市细胞免疫治疗企业
数据来源：动脉橙数据库、转让说明书等
05 不同融资轮次及金额
从融资轮次来看，A轮系列融资事件位居第一，为35起。C轮系列单笔融资额最高，为4.3亿元。B轮系列融资事件为16起，融资总额为25.4亿元。尽管B 轮系列与C轮系列融资事件数低于A轮系列，但单笔平均融资额更高，较A轮系列单笔平均融资额0.6亿元，B轮系列与C轮系列的单笔平均融资额为1.6亿元与4.3亿元。
不同融资轮次及金额
数据来源：动脉橙数据库、企业官网、公开信息整理
活跃投资机构分析
细胞免疫治疗相关的投资机构涉及173家，其中礼来亚洲基金以及火山石资本是最活跃的投资机构，均投资了3家国内细胞治疗企业，此外，10家投资机构投资了2家细胞治疗企业，分别为Temasek淡马锡、高特佳投资、海松医疗基金、嘉豪基金、君联资本、上海建信资本、深创投、同创伟业、新开源、翼朴资本，146家投资机构仅投资一家细胞治疗企业。
活跃投资机构
制药巨头礼来在2007年成立礼来亚洲基金（Lilly Asia Ventures, LAV），用于投资亚洲，尤其是中国的生命科学公司。该基金成立以来共对国内创业公司投资了40起，投资领域包括生物医药、医疗技术、医疗器械和诊断。
火山石资本成立于2016年5月，致力于发掘、投资并服务中国互联网创新、泛智能技术、新医疗健康领域具有高成长潜力的初创企业，火山石资本目前管理基金总规模超过22亿元人民币，投资领域覆盖互联网创新、泛智能技术以及新医疗健康。
不同细胞免疫治疗产品融资分析
从产品类型来看，大部分细胞免疫治疗企业从事多种细胞疗法研发。细胞免疫治疗融资Top10的企业中，有半数都开展了两种及其以上的细胞免疫疗法。
CAR-T、TCR-T与NK细胞疗法是热门的研发方向。在80家细胞免疫治疗企业中，有56家企业从事CAR-T研发，占比75%，15家企业从事TCR-T研发，占比20%，15家企业从事CAR -NK研发，占比20%。此外，TIL与CAR-NK、DC细胞疗法研发企业也名列前茅。
各类细胞疗法企业数量
作为细胞免疫疗法的投资热门，95%以上的细胞免疫领域融资与CAR-T相关。在CAR-T研发的庞大阵营中，我们发现一些新的趋势。比如，在CAR-T领域融资Top10的企业中，除了获得临床批件的CAR-T研发企业南京传奇生物和药明巨诺，UCAR-T与实体瘤CAR-T研发企业也颇受投资者青睐，各有3家企业从事相关研发。在56家CAR-T研发企业中，有13家从事UCAR-T研发，15家从事实体瘤CAR-T研发。
CAR-T领域融资Top10企业
注：南京传奇生物已上市，统计的是最后一轮融资数据
通用型CAR-T
UCAR-T又称通用型CAR-T疗法，本质上是一种同种异体 CAR-T 细胞疗法，该疗法无需从患者体内分离T细胞，而是利用健康志愿者捐献的 T 细胞，通过基因编辑技术，将T细胞TCR等基因敲除，既避免了宿主对输注CAR-T细胞的免疫排斥，也避免了异体T细胞对宿主器官的免疫攻击（GVHD）。
UCAR-T相较于自体CAR-T，药物价格低、质量稳定、制备成功率高，因而可以实现标准化批量制备、及时供应、降低成本。
国内UCAR-T研发企业
实体瘤CAR-T
事实上，CAR-T能否应用于实体瘤一直是细胞免疫治疗领域讨论的焦点，在很长一段时间内，人们都难以突破CAR-T治疗实体瘤的壁垒。肿瘤免疫学权威Phil Greenberg 教授也曾经提及：“治疗实体肿瘤方面，TCR可能比CAR更具优势，TCR-T疗法通往成功的道路要比CAR-T疗法更短一些。”我们总结了部分CAR-T行业存在的问题如下：
1、 CAR-T只能识别细胞膜表面蛋白，而胞外蛋白仅有数百个，占细胞抗原总数不到20%。
2、 CAR-T进入到肿瘤外周时，T细胞就被活化，通过发挥免疫细胞的共激活效应消除肿瘤细胞，也因此难以进入到实体肿瘤中扩增并发挥杀伤能力，而是在血液中逐渐耗竭。
3、 国内CAR-T研发企业众多，但靶点较为单一，大部分聚焦在CD19、NKG2D配体等，可能面临与国际巨头Juno的专利纠纷。
尽管如此，实体瘤CAR-T领域的研发和投资依然是行业热门。在已披露当前融资轮次的企业29家企业中，A轮企业数量最多，占比59%，而天使轮企业数量占比17%，这意味着大部分CAR-T研发企业经过初期的研发，开始步入成熟期，项目夭折的风险大幅降低。
CAR-T研发企业当前融资轮次分布
国内CAR-T研发企业以斯丹赛生物、华夏英泰、驯鹿医疗、华道生物、科济生物、亘喜生物、优瑞科生物、优卡迪等实体瘤CAR-T研发企业走在行业前列：
1、 斯丹赛生物在美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会也公布其CoupledCARTM技术在实体瘤治疗中显示出了良好的安全性和疗效，两名甲状腺癌和两名结直肠癌患者在CART细胞回输后均达到了部分缓解（PR）。
2、 华夏英泰研发的创新型STAR-T是一种界于CAR-T与TCR-T之间的疗法，双靶点的专利结构设计使其更容易浸润到实体瘤内部。
3、 驯鹿医疗在实体瘤治疗领域开发独具特色的TCR-like CAR-T细胞治疗产品，用于治疗由病毒感染引起的胃癌、鼻咽癌等适应症。
4、 华道生物正在探索CAR-T用于治疗原发性肝细胞癌、间皮瘤、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、脑胶质瘤等实体瘤领域的应用，这些项目正在进行IND申报临床前研究。
5、 2019年1月，科济生物研发的GPC3靶向的CAR-T细胞用于治疗GPC3阳性实体瘤的临床试验申请已通过了CDE的默示许可，成为国内首家获得CAR-T细胞治疗实体瘤临床批件的企业。
6、 优瑞科生物的AFP CAR-T治疗晚期肝癌的IND申请获得FDA受理。
7、 优卡迪在正在研发针对肝癌、胰腺癌等CAR-T产品，其中针对GPC3靶点的用于治疗肝癌的CAR-T产品正在进行动物试验研究。
国内实体瘤CAR-T研发企业
TCR-T
在CAR-T领域之外， TCR与TIL等也成为了投资热门，TCR与TIL领域的融资额分别占整个细胞免疫治疗融资额的20%与9%。T细胞受体嵌合型T细胞技术（TCR-T）与嵌合抗原受体T细胞技术（CAR-T）的一个共同点在于，都是通过基因改造的手段提高T细胞对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力。
TCR-T疗法的痛点是，TCR识别的抗原需要由MHC呈递，而人体中的MHC种类繁多，不同个体的抗原表达也有差异。同时，临床可用的TCR序列受限，传统TCR-T研发企业往往会选择用单一TCR识别固定的单一靶点。这种方法的弊端是，肿瘤细胞可能会通过下调抗原或MHC的表达，来逃避免疫系统的攻击。因此TCR-T若要获得成功需要建立一个庞大的TCR库或者针对不同的病人个体筛选特异性的TCR。
在已披露国内TCR-T研发企业中，大都处于A轮或天使轮阶段，尚无企业处于B轮及其以后的融资阶段，仅有永泰生物向港交所递交上市申请，表示国内TCR-T技术趋于成熟，但在临床转化的路径上仍面临一定的困境，因而难以推进进一步融资。
不过可喜的是，部分在攻克TCR-T的行业壁垒中取得了一定的成就。华夏英泰已经建成了TCR批量获取的产业化平台，通过建立功能确定的多种HLA配型的TCR库，病人入组时仅需检测HLA配型，在TCR库中选择相应的TCR序列即可用作治疗。香雪生命科学则采用个体化TCR-T的治疗方法，从病人体内分离的抗肿瘤T细胞通过克隆，建立肿瘤抗原特异性TCR基因库，再将该特异性TCR基因转导到患者的T细胞上，扩增后回输。
国内TCR-T研发企业
其他新型T细胞疗法
新型T细胞疗法也颇受关注，包括基于肿瘤新生抗原的细胞免疫疗法、基于肿瘤浸润淋巴细胞的TIL细胞疗法等，但大多企业处于天使轮及早期研发阶段，代表企业包括华大吉诺因、君赛生物、康德赛、卡提医学等。
华大吉诺因是华大基因的控股子公司，自主开发了基于肿瘤新生抗原的细胞免疫疗法平台NeoTT，2019年3月，公司获得1.2亿元A轮融资。2020年1月，其研发的靶向新生抗原自体免疫T细胞产品（NeoT）已经获得了国家药监局的临床试验默示许可，成为了国内首个被批准开展注册临床试验的肿瘤新生抗原细胞治疗药物。
卡提医学致力于新抗原细胞免疫治疗技术研发，通过将TIL技术、CAR-T技术以及基因编辑技术有机融合，研发出针对实体瘤的抗癌药物。研发领域覆盖了实体瘤CAR-T、UCAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL 等。2015年12月，公司完成了A轮融资。
君赛生物专注于新型TIl细胞疗法的研发，TIL疗法细胞疗法是指从肿瘤组织中分离肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法，与CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抗体相比，具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点。Iovance公司的TIL细胞疗法在晚期宫颈癌的治疗中展现出良好的疗效，并获得了FDA突破性疗法认定。国内的TIL研发企业君赛生物在2020年2月获得了数千万元A轮融资。
国内新型T细胞疗法企业
此外，在整个细胞免疫疗法领域的研发浪潮中，以CAR-T、TCR-T为首的细胞治疗药物CDMO企业也逐渐起步，代表企业包括普瑞金、宜明细胞以及爱康得。其中普瑞金已经完成C轮融资，业务领域覆盖了细胞与基因工程、动物实验、病毒和细胞大规模制备、纳米抗体筛选，以及质粒、重组慢病毒、CAR-T以及质量研究和管理体系等CMO/CDMO服务。
随着越来越多的企业加入到细胞免疫新药研发领域，可以预测的是细胞治疗领域的特色CMO/CDMO，也将在未来细胞免疫治疗领域占据一席之地。
细胞免疫治疗CMO/CDMO企业
总结
通过对国内细胞免疫治疗产业投融资数据的分析，我们看到，细胞免疫治疗投融资热度将持续上升。尽管国内CAR-T领域的竞争激烈，但已有部分企业处于中后期融资，或筹备上市。CAR-T技术未来发展将整合细胞治疗、基因治疗以及基因编辑技术，因而通用型CAR-T、实体瘤CAR-T等具备广阔的市场前景。
传统的单一靶点CAR-T和TCR-T在治疗实体瘤时的局限性已经比较明显。多靶点、个体化且缩短制备周期将是今后癌症细胞免疫治疗的方向，例如多靶点CAR-T、TCR-T细胞免疫疗法，短制备周期的通用型CAR-T，肿瘤抗原特异性或新抗原特异性TCR与TIL、肿瘤新生抗原免疫疗法等个体化疗法也将成为投资者重点关注的对象。
*封面图片来源：123rf
文 | 曹弦
编辑 | 刘宗宇
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