肠道菌群与AP关系的研究进展
AP是常见的消化系统疾病,其典型病理生理学特征是胰酶和其他水解酶异常激活损伤胰腺腺泡细胞,进一步释放炎症因子诱发局部及全身的炎症反应和微循环损伤。在AP发病初期,微循环损伤和血容量不足可造成肠黏膜缺血和再灌注损伤,导致肠道屏障功能破坏和肠道菌群易位,进而引起局部和全身炎症反应。Wu等发现59%的AP患者肠屏障功能被破坏。Li等的研究表明68.8%的AP患者血液中存在肠道菌群的DNA,说明细菌侵入了血液,可能进一步迁移到胰腺引起胰腺组织感染和坏死。Werge等发现细菌性胰腺组织感染坏死和器官功能衰竭患者的病死率比无菌性胰腺组织坏死的患者高两倍。此类患者肠道菌群组成主要以胃肠道的革兰阴性菌(肠杆菌科)为主。上述研究均说明AP患者肠道菌群的组成和结构发生了改变,并且导致AP患者的预后差。胰腺坏死和多器官功能衰竭的AP患者使用抗生素控制感染是临床治疗的共识,近年来抗生素的大量使用已使人体肠道金黄色葡萄球菌、肠球菌和念珠菌丰度大幅度增加,肠道菌群结构发生变化,耐药菌株增加,因此给治疗造成了困难。但部分学者发现感染性胰腺坏死患者的病死率很高,其肠道菌群对此并没有明显影响,认为肠道菌群与胰腺感染无关。
众多研究发现,AP严重程度与肠道菌群有关。重症胰腺炎动物模型存在小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)的现象。在大鼠坏死性胰腺炎模型中发现小肠细菌易位并且随之引起胰腺坏死。Fritz等发现,坏死性胰腺炎可以诱导远端回肠促炎细胞因子产生并减少抗菌肽(α-防御素和溶菌酶)的释放。这些抗菌肽有助于维持肠道微生物内稳态和肠屏障的正常功能。胰腺腺泡细胞也可以分泌抗菌肽。Orai1基因敲除小鼠胰腺腺泡细胞分泌的抗菌肽数量减少,导致小肠和结肠的细菌增生,引起肠道渗透性改变和细菌易位,进而诱发系统性炎症反应导致死亡。Zhu等将坏死性胰腺炎大鼠的肠道菌群移植到无菌鼠中,发现无菌鼠胰腺损伤加重,进一步说明肠道菌群在AP病程中起到重要作用。
目前已有研究证实,胰腺腺泡细胞Toll样受体和NOD样受体在胰腺炎的发病过程中起到了一定作用。小鼠通过腹腔注射雨蛙素,活化NOD1可引起炎症反应,进而促进胰腺炎发生,而NOD1敲除小鼠则不会引发胰腺炎。肠道菌群中的革兰阴性菌分泌的内毒素通过激活Toll样受体导致机体炎症反应,也有文献报道肠道菌群可以促进NOD1激活。肠道菌群是否可以通过激活Toll样受体以及NOD1进而影响AP的发生和发展,目前相关研究较少。