奥希替尼、K药强强联合险致死 靶免联合顺序很重要
肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤类型，目前肺癌的治疗已经步入精准化治疗时代，随着精准诊疗的发展，生物标志物（Biomarker）已经改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床管理策略。以基因为导向的合理化、个性化治疗已经成为NSCLC的研究热点。驱动基因阳性NSCLC的靶向治疗、驱动基因阴性NSCLC的免疫治疗大大改善了晚期NSCLC患者的生存预后。但两种疗法一直分庭抗礼，以往研究显示，在免疫检查点抑制剂 (ICI) 之后施用酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 会导致更严重的不良反应（TRAE），TKI治疗后进而采用免疫治疗疗效还有待大样本临床研究验证，近日，一个TKI序贯ICI引起严重TRAE的案例再次引起大众广泛关注，一起来学习一下~
病例简介
一名54岁女性确诊晚期NSCLC，ALK 阴性，ROS1阴性，PDL1表达 <1%，EGFR未知，淋巴结、肾上腺、骨骼和脑均存在转移病灶，由于疾病进展快，患者开始使用卡铂 、培美曲塞和帕博丽珠单抗（K药）。
免疫治疗一个治疗周期后，基因检测显示 EGFR基因19号外显子缺失，十天后，患者开始每天服用奥希替尼 80毫克/天。在服用奥希替尼的第 23天，患者出现发烧、3级（G3）转氨酶升高 ，怀疑胰腺炎，并伴有 G2 粘膜炎。在怀疑药物引起的肝毒性后，患者开始类固醇治疗，并逐渐减量，症状完全缓解且转氨酶升高改善至G1，患者在停药 8天后重新开始服用80毫克/天的奥希替尼。
再次使用奥希替尼治疗14天后，患者因休克状态住院，发热 >39°C，G3皮肤红斑伴融合性斑疹、瘙痒和弥漫性剥脱。实验室测试显示肝毒性伴随G3转氨酶 增加（图1）。
图1.化疗 + K药和类固醇治疗后用奥希替尼治疗期间的转氨酶趋势
血培养阴性排除病毒性肝炎，24 小时后，皮肤毒性加重，并伴有口腔水疱、鼻溃疡和结膜炎的弥漫性粘膜炎。最后，做出了Stevens-Johnson综合征的临床诊断（图2）。
图2. Stevens-Johnson 综合征. (A)入院时全身弥漫性疼痛 G3 红斑（奥希替尼治疗第 45 天）;(B)弥散性红斑减少，有剥落和色素脱失的区域（第 60 天）
于是患者开始使用甲基强的松龙 (1 mg/kg/d) 联合抗组胺药，并迅速退热，然后在皮肤状况恶化时甲基强的松龙增加至 2 mg/kg/d。静脉内开始使用抗真菌药（氟康唑）和经验性抗生素治疗（哌拉西林-他唑巴坦），以及透明质酸滴眼液、硫糖铝口服颗粒、含神经酰胺的局部润肤霜和肠外营养。转氨酶呈缓慢下降趋势，皮肤红斑开始消退，但由于皮肤出现剥落。
全身对比增强 CT 扫描显示疾病稳定，脑转移完全缓解（第 60 天）（图3）。患者出院并继续逐渐减少口服类固醇治疗。皮肤恢复正常，残留的脱色区域显示出进一步的皮肤剥落，转氨酶慢慢恢复到正常值。在接下来的 3 个月内密切监测患者。
图 3.CT扫描时的大脑反应。诊断时的基线脑损伤与化学免疫疗法和奥希替尼 3 个月后令人印象深刻的完全反应之间的比较。奥希替尼总共只服用了37天，然后因为毒性严重而停药
随后的PET-CT扫描显示疾病缓慢进展,经患者同意，在获得患者知情同意后，奥希替尼以每天 80 mg 的剂量与泼尼松 25 mg 的剂量重新开始进行治疗，并进行密切的临床监测。缓慢减量皮质类固醇治疗，耐受性良好，保持病情稳定。
病例讨论
此病例报告了奥希替尼联合K药联合导致的罕见和危及生命的不良事件。尽管在接受奥希替尼的患者中报告了一些出现Stevens-Johnson 综合征，但转氨酶升高并不常见（5% G1-2，<1% G3）。相反，免疫相关肝毒性已被记录为更常见的 ICI 介导的不良事件，皮肤反应也是如此，Stevens-Johnson 综合征也比较罕见。Stevens-Johnson综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN）是一种严重的皮肤-黏膜反应，绝大多数由药物引起，以水疱及泛发性表皮松解为特征，可伴有多系统受累。
迄今为止，肺癌有多种治疗选择，鉴于 ICI 和 TKI 联合治疗可能是致命的，找到正确的治疗顺序至关重要。在最近的一项研究中，连续使用 ICI（尤其是 PD-1 抑制剂）和奥希替尼似乎会增加毒性风险，包括肺炎和结肠炎（Sharp and Corp，2021）。无论 PD-1 阻断治疗的持续时间如何，毒性都会发生，通常是在开始使用奥希替尼后几周（如此案例中的患者的情况）。奥希替尼的半衰期为 55 小时（Jänne 等，2015)，而抗 PD-1单抗在体内的代谢周期比较长，并且也可能因患者而异（Brahmer 等人，2010 年）。鉴于免疫治疗的长拖尾效应，使得严重的 TREAs 可能具有几个月的潜伏期。
导致更高毒性的 ICI 和 TKI 之间协同作用背后的机制仍不清楚。从免疫相关不良事件 (iRAE) 条件下的组织学发现可以看出，K药诱导组织微环境中免疫活性的改变，浸润性 T 淋巴细胞 CD3 +尤其是 CD8 + 增加（Saw 等人， 2017 年；Zen 和 Yeh，2018 年）。当给予奥希替尼时，这可能为细胞毒性反应创造有利的环境。
尽管 TKI 和 ICI 的关联可能存在协同效应（Karachaliou 等人，2017 年；Latif 和 Liu，2019 年） ，尚未报告其序贯或联合使用的明显益处。当考虑二者联用时，应考虑在最后一次输注 ICI 和开始使用奥希替尼之间至少有 12 个月的安全清除期，以降低严重毒性的风险 ( Brahmer et al., 2010 )。当奥希替尼是患者的最佳选择时，可以考虑采用脱敏方法（Yoshida 和 Kim，2017 年），但是当已经进行 ICI 治疗时，再进行奥希替尼治疗可能是危险的。
从目前的临床证据以及指南推荐来看，以 TKI 作为首选治疗方案是 EGFR 突变转移性 NSCLC 中最安全的策略，以避免严重的免疫介导的 TRAE，后续是否适应 ICI 还有待更多临床研究验证。
此案例报告了一例由化疗、K药、奥希替尼序贯给药并用大剂量类固醇治疗引起的Stevens-Johnson 综合征和 G3 肝毒性的病例。关于 ICI 和 EGFR TKI 序列的正确测序时间以及潜在毒性的正确管理，仍然存在很多不确定性。需要考虑确定毒性风险较低和更安全的 TKI 的患者群体，以降低序贯方法的毒性风险。因此，需要进一步研究毒性发病机制和安全治疗关联，以最大限度地提高治疗成功率。
参考来源：
https://doi.org/10.3389/fphar.2021.672233
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