清洁验证

验证的定义2010 版 GMP 对确认和验证的定义是：验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的有文件证明的一系列活动。

1. 有文件记录

2. 有预期的结果

3. 一种证明活动，而非开发。确认与验证的范围设备设施◦

制造、包装设备，纯水、空调、压缩空气系统工艺◦ 每个产品制造、包装工艺清洗规程◦ 与产品直接接触设备的清洗流程-手工&自动分析仪器和分析方法◦ 天平、液相色谱、崩解仪，原辅料、成品分析方法计算机系统◦ SAP 系统，EMS 系统，MES 系统.

通用的验证框架体系

验证总计划

定义：

验证总计划是提供整个工厂验证行为概况的文件。验证总计划是验证文件框架中最高级别文件，概述了公司概况，验证的指导方针与策略（验证方法，变更控制，偏差处理等），公司各个部门或职位在验证活动中的职责，公司内部涉及的验证活动计划与状态等。

产品为主线的验证总计划

验证是什么样的过程？

验证的实施步骤

验证生命周期文件

验证的一个基本特性是其工作是按照事先批准的方案进行的。因此验证方案为确定在验证过程中采取的行为进行规定的关键文件。

每个验证工作都必须准备验证方案并在验证实施前获得批准。

验证方案的接受标准

对于每个系统的验证文件以及接受标准应该在验证计划中进行详细的规定。对于验证方案中的每一个测试都应该有与之相对应的唯一接受标准。记录所有相对于方案的偏差及不符合接受标准的不符合事件，对这些事件应进行调查、说明并存档。

验证报告

1. 在验证行为的每个确认步骤完成以后及在整个验证行为完成以后，应该对验证行为进行回顾以确保所有的数据都被适当地记录与报告。

2. 最终的结论必须被认可并得到批准并清楚地表明该接受还是拒绝验证下的项目。

3. 该报告应包括所有失败的测试及随后的整改行为。

清洗验证的定义

有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效地清洁设备,使之符合药品生产要求.

2010 年版 GMP 正文：

第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。（2010 年版 GMP 正文）

清洗验证的法规与指南

FDA（cGMP)：21CFR-PARTS 210 & 211

211.67 设备清洁与维护

间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度。

EU GMP：

336 生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁并储存在清洁干燥的条件下。

337 洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染。

WHO-937-Appendix 3 ：Cleaning validation

1.4 清洁验证目的在于证明设备始终符合产品、清洗剂和微生物残留验收要求，以预防可能的污染和交叉污染。

指南：ICH Q7FDA《清洁验证检查指南》

Ø批准/受控的清洗程序

Ø验证方案

Ø经过验证的化学/微生物检测方法

Ø批准的验证报告(结论：清洁程序有效，达到可接受标准）

Ø有效的培训/变更控制

清洗验证的要求

GMP 的要求以防止交叉污染

良好的商业习惯

法规部门的要求

清洗验证的前提条件

健康& 安全

- 对于所有的产品及清洗剂是否具有相应的健康与安全数据?

- 是否对清洗操作进行了评估

设备& 设施的设计

- 设计是否易于清洗与检查

- 是否对自动系统进行了确认(e.g. 在线清洗系统)清洗规程的开发

- 清洗规程是否全面，一致，详尽，准确并且经过批准

- 是否定期对清洗规程进行回顾？

最初的评估阶段

应尽早准备清洗验证主计划并批准

必须确定清洗验证的范围与目的并书面进行记录

考虑所需要进行清洗验证的水平

开始最初的数据收集

设备的评估

将设备/部件按下述情况进行分类：

接触产品- 应该在清洗验证中进行确认

不接触产品- 一般无需在清洗验证中进行确认

偶尔接触产品– 应该在清洗验证确认该类设备/部件为“目测洁净，干燥并且无嗅”.关于是否某个产品/部件是否包含在清洗验证中应该在理论依据的章节进行书面的记录。

将产品接触及偶尔接触产品的设备/部件按下述方式分类：

◦ 一次性使用, 一次性使用的部件(e.g. 小桶的衬垫, 某些过滤器)

◦ 某个产品专用部件(e.g. 压片机的冲子，震荡筛的筛网)

◦ 多个产品公用的部件

每个部件的分类必须注明原因并进行详细的记录

用户需求

合规需求◦

GMP 中关于设备清洁的要求工艺需求

◦清洁工艺需求（目标产品的清洁需求）管理需求

◦控制管理需求

GMP 的需求

第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。(正文）

第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。(正文）

第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源(正文）

第四十二条验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。(附录）

具体化用户需求-总体要求

设备有在线清洁功能，应确保冻干箱和冷阱所有地方都能清洗到，应确保无死角，清洗能覆盖箱体内表面◦

板层可实现动态清洗，在机房与无菌室内均设有控制升降按钮◦

视镜内部须有清洗头，以保证清洗冻干机时能有效对其进行清洗

具体化用户需求-附属设施

设置外置清洗站，配置单罐双泵系统，储罐能满足 CIP 要求

具体化用户需求-清洗程序

1. 可调用固定的清洗程序，自动清洗冻干箱、冷阱及相关部件，清洗程序通过三级密码权限保护

2. 操作方便：手动和自动，可切换

3. 清洗管道及结构设计必须考虑对冻干箱和冷阱分步清洗

4. 冻干小门在执行清洗与灭菌等程序前必须具有自锁功能

设计需求

URS：在线清洁，对清洗喷头必须做喷淋覆盖测试，清洗面积全覆盖首先明确需要清洗覆盖的部位◦

箱体内表面

◦板层外表面

◦观察窗视镜

◦冻干箱门

◦…..

产品的评估

对所有相关的产品获得如下的信息：

◦ 活性成分

◦ 批量

◦ 标准日剂量

◦ 毒性

◦ 溶解性

◦ 生产量

◦ 暴露剂量产品的辅料是否对清洗规程产生不利的影响?

◦ 阻止设备表面变湿

◦ 粘在设备表面

◦ 颜色，香味或其他气味

◦ 不溶解

共线产品的评估

法规要求：

第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（2010 年版 GMP正文）

（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告

清洗规程的评估

◦ 是否包括了所有的设备/清洗操作?

◦ 清洗操作是手动还是自动的(是否具有在线清洗系统)?

◦ 清洗规程是否足够详细以便可以进行持续一致的操作？

◦ 是否规定了干燥的方法以及干燥方法是否正确?

◦ 标准操作规程是否规定了需要检查与记录的信息?

◦ 清洗规程是否包括了状态标识的要求?

◦ 是否详细描述了在完成检查后如何确保存储是安全的？

清洗规程的重要信息

◦设备拆卸要求

◦所用清洁剂的浓度和体积；或者仅用热水

◦浸泡/搅拌时间

◦冲洗时间和体积

◦清洗剂或者水与产品的兼容性

◦清洗剂/水的温度或设备的清洗温度

◦是否加压或者使用机械手段◦建立并控制时间节点：

◦ 在设备使用后到开始清洗的时间间隔

◦ 在各个清洗步骤之间的时间间隔

◦设备干燥的方法

◦洗液处置

清洗规程的评估

法规规定：

第四十一条验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。

清洗剂的使用

如果有任何可能–不要使用清洗剂！！由于需要对清洗剂的残留进行验证，因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题需要完全的信息(e.g. 健康与安全数据以及分析方法) 以确保可以完成清洗剂残留的验证在某些情况下，清洗剂测定的分析方法验证需要非常专业的知识与人力物力法规规定：

第四十二条如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。

清洗验证的矩阵设计

适用于特定的设施与设备

可能会减少清洗验证的工作

进行矩阵设计需要具有公用的设备及共用的清洗方法

最差条件/标记产品的选择必须在“依据”章节中进行解释与判定

标记产品/最差条件

法规规定：

第四十五条当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。

在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。

标记产品选择

进行选择时需要考虑的因素(举例)

◦ 毒性

◦ 剂量

◦ 在清洗溶剂中的溶解性

◦ 已知难于进行清洗

◦ 接受限度

◦ 产品含有颜色，香味或其他的味道

◦ 生产的产量

◦ 活性成分的浓度

专用设备

专用设备=用于生产单一品种的设备。将相似的设备和组件分为一类。

是否需要进行清洁验证需进行评估，评估内容：清洗剂残留、微生物残留及可接受限度（例如：目视清洁、清洁剂残留、微生物残留）须基于流程要求及能力。须建立清洁剂残留限度。设备的洁净与使用后的放置时间也必须被验证。

法规规定：

第四十九条如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。

擦拭取样点的选择

不可能对所有的产品公用表面进行擦拭，因此必须确定具有代表性的擦拭取样点。擦拭取样点可能会因为设备的复杂程度及尺寸大小而变化

擦拭取样点必须涉及高的风险位置(eg 备料, 阀门, “已知难以清洗的位置”)

在取样方案中使用图表或照片以便清洗了解擦拭取样点的位置

法规规定：

第四十六条清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准。

清洁验证接受限度

目视检查

活性物质残留

微生物残留

清洁剂残留

法规规定：

第四十二条活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。

可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。

第四十三条应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。

目视检查

确保在清洁程序执行后，没有可见的残留、异物、外来物质和积水或溶剂痕迹。目检检查需要第二个人来确认。

法规规定：

第三十九条在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。

目测洁净，干燥& 无嗅限度

在每个清洁验证的方案中都必须包括该接受限度

在每次清洗完成后以及每次连批之前都必须进行检查并对检查结果进行记录

在考虑活性成分的同时必须同时考虑辅料及清洗剂的目测检查

应该作为清洁验证接受限度的第一个接受标准

目视检查不能作为唯一接受标准

注意：在进行无嗅检查时考虑到产品的安全问题

活性物质残留

可选择的方式：

0.1%日治疗量

10ppm

基于产品毒性的限度（ADE）

按照上述方法计算后，选择最低的限度作为清洁验证的接受限度。

通常以下两个标准被广泛用于清洁验证接受限度的计算。

0.1%日治疗量

10ppm

但是：

这些接受既没有充分考虑到药品的药理学和毒理学数据，也没有考虑到治疗周期，有可能：过于严格或者控制不足

ADE/PDE 定义

个体在规定的最长持续时间使用携带污染物的药品，在该剂量或低于该剂量下不太可能造成有害事件或不良的生理作用。

如果不能可靠的估计该持续期，假设为终生使用。

EMA 指南：PDE 方法可能不适用于大分子物质，因为其分子可能被化学或热力灭活。

TTC 定义

毒理学关注阈值是一种毒理学风险评价工具，当人体暴露计量低于化学品的毒理学关注阈值时，该化学品对人体造成负面影响的可能性很低。

TTC 的应用范围

毒性关注阈值（TTC）概念可以应用于没有临床（例如早期研发阶段）或毒性数据的中间体或原料药。这个概念将数据有限或没有数据的产品分为 3 个类别：可能致癌的产品可能具有效价或高毒性的产品可能致癌、具有效价或高毒性的产品

清洁验证样品的采集

清洁验证的样品包括：

◦目测洁净、无嗅、干燥

◦擦拭

◦冲洗水样

◦清洗完成后空白样品的制造

最容易被接受的清洁验证样品采集方法是擦拭取样。

法规规定：

第四十七条应当采用擦拭取样和（或）对清洁最后阶段的淋洗液取样，或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。擦拭用的材料不应当对结果有影响。如果采用淋洗的方法，应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。企业应当评估取样的方法有效性。

必须对测试使用的分析方法的回收率进行评估

Ø对取样人员的培训应该与对回收率的评估相对照

Ø某些方法与擦拭表面可能不可以同时适用（eg 对布袋过滤器表面进行擦拭）

Ø应该考虑溶剂的回收率

取样点的选择

取样点应设计在最难清洁的地方。

例如：管子的死角、桨板、容器的底部、阀门、靠近垫圈或密封圈的地方、靠近排水的地方、喷嘴等。

企业应该在规程中规定取样点选取原则。

法规规定：

第四十六条清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准。

清洁难点-示例不能被喷淋头覆盖且不能在回流过程中被有效搅拌覆盖的产品接触面

容易和产品发生机械摩擦（积压、研磨等）的面和点，

例如：耙式干燥器搅拌桨叶、压滤机的搅拌桨叶

容易被产品渗透，积累物料的机械连接处，

例如：垫圈，部件间缝隙等处设备表面不规整，不平整处滤板表面， 例如：多孔金属烧结板历史经验显示难以清洁处目视清洁有困难处

清洗程序验证的问题

法规规定：

第四十三条应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。

第四十四条当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据。

文件-清洁验证方案

清洁验证方案必须至少包含以下内容：

先前的验证历史, 如适用

被清洁的产品的信息: 产品名称

待验证的清洁程序和设备

清洁验证策略

其它相关的参考文件，如 SOP/MOA(分析方法)

取样点详细的信息、位置和理由

待清洁（设备）和清洁（设备）放置时间

取样技术

清晰地定义接受标准

文件–清洁验证报告

复核并总结所有收集到的数据

包括取样信息

验证过程中所有相关区域的签名

评估清洁程序的验证状态

除了以上项目外，验证报告中还需要包括以下内容：

如果在同一个验证活动中，发生偏差，则需报告偏差并进行评估。

清洁验证的维护

在清洁验证完成之后，清洗规程需要遵循变更控制的流程及进行日常的监控◦

关于产品，设备及规程的任何变更必须遵循变更控制流程对变更对验证状态的影响进行评估。

◦评估清洁验证是否持续地符合公司及中国法规的标准（某些更新的要求）

◦对清洁验证的回顾进行书面记录以确认清洗操作仍然处于验证的状态

◦清洁验证回顾的频率由各个工厂自主决定（一般的回顾频率为> 1 年或者< 每 3 年)

◦ 应对所有变更的累计效应进行评估

◦ 对所有的产品矩阵进行回顾以确保信息是更新的

◦ 对日常监控的规程进行回顾，评估日常测试的结果

◦ 作为清洁验证的标记产品需要每年进行一次清洁验证回顾以证明清洗规程是有效的。

法规规定：

第四十条清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。

验证 VS 确认

清洗验证=用书面证据证明批准的清洗规程可以对设备进行有效的清洗并使清洗后的设备适用于产品的制造或包装

清洗确认= 在个别情况下证明某个清洗操作可以符合事先设定的接受标准的过程

法规规定：

第四十条清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。

第四十四条当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据。

第四十八条对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。物料分解对于产品的污染物料累积对于清洁效果的影响

要点回顾

所有的设备，产品及清洗规程必须进行正规的评估、验证、监控与回顾。

Ø非药品的清洁验证的接受限度相对较低

Ø依据及数据必须正规记录

Ø在验证主计划中对清洁验证的项目、依据、范围及接受限度进行明确规定。