看图识病（64）：头痛和头晕

一名47岁男性，不断加重的头痛，头晕，走路不稳。

图：对比度增强的轴向T1WI（A）显示右侧小脑具有囊壁增强结节。矢状对比增强T1WI（B）和T2WI（C）显示出额外的增强病变和瘘管。腹部（D，E，F）的对比增强CT扫描显示，涉及胰腺和肾脏的囊性病变（一个病变被证实是肾细胞癌）和主动脉前面的增强病变（诊断为嗜铬细胞瘤）

答案：希佩尔·林道综合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL综合征）

冯·希佩尔·林道综合征 (VonHippel-Lindau disease, VHL综合征) 是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病, 表现为一种存在中枢神经系统和 (或) 双侧视网膜血管母细胞瘤, 可同时累及肾脏、胰腺、肾上腺和附睾等器官, 表现为多器官并发肿瘤及囊肿的涉及多器官的遗传性肿瘤综合征。

1904年, 德国眼科医生Eugen von Hippel首次描述了眼球内血管瘤的病例。1927年, Arvid Lindau在描述了小脑及脊髓内血管瘤的病例。因此, 为了纪念此次发现, VHL综合征用两位发现者的姓氏命名。

VHL综合征临床罕见, 发病率仅为2.5‰, 是一种家族性常染色体显性遗传病, 为位于3p 25-26染色体肿瘤抑制基因突变所致。VHL综合征是常染色体显性遗传模式。因为疾病的产生需要两个等位基因同时突变, 所以第二个等位基因必需在体内至少一个细胞内发生突变, 这就是所谓的二次突变假说。如果第二个等位基因发生突变, 细胞就失去了可以产生功能性VHL蛋白的基因。VHL蛋白的丢失会导致有肿瘤特性的VHL综合征的发生。遗传性VHL基因突变占到了80%。而大约20%的病例, 是由于基因在生殖细胞 (卵子或精子) 形成时或在胎儿生长早期发生新的突变所致, 这种情况非常罕见, 因为在一个细胞中,原先均正常的两个等位基因同时发生突变的概率很低。无论是新的突变还是遗传性突变, 前面提及的第二次突变对于肿瘤的发生是不可缺的。疾病的发病年龄、对器官的影响和病变程度在不同患者中差别很大。这提示了第二次突变可发生在不同类型的细胞中, 且发生在人生的不同阶段。

当前没有方法可以逆转患者VHL基因的突变。尽管如此, 早期识别VHL综合征特征性的临床表现并进行治疗, 这能从本质上减少并发症的发生并提高患者的生活质量。由于该病的特殊性, 易漏误诊。

20世纪90年代初, Maher提出诊断标准:

(1) 多发视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤;

(2) 有明确家族史的单发视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤, 或有嗜铬细胞瘤合并肾脏、胰腺、附睾等部位肿瘤。

凡符合两者之一均可临床诊断为VHL病。该标准对于早期发现VHL病难度很大。

视网膜血管母细胞瘤是VHL综合征最早、最常见的病变, 约占45%~59%, 常双侧发生。MRI具有良好的软组织分辨力、发现病变敏感性高的特点, 并可清晰显示病变特点及其与周围结构的关系, 常用于视网膜病变的检查。

VHL综合征常累及神经系统, 发生于小脑半球、脑干后部、脊髓的血管母细胞瘤 (10%~72%) 较多, 常为该病首发病变, 其发病年龄早, 常表现为颅内压增高、四肢或躯干共济失调以及局限性疼痛、感觉和运动的损失等症状。MRI检查无骨伪影, 对发现后颅窝及椎管内血管母细胞瘤有优势, 不仅能显示病灶数目、大小、成分, 还可显示供血或引流血管、是否合并出血等情况, 对患者疾病诊断及手术有很大帮助。研究显示, 中枢神经系统血管母细胞瘤患者 (特别是多发者) 伴VHL综合征的约占5%~30%。MRI检查发现神经系统多发血管母细胞瘤时, 应考虑VHL综合征, 并结合病例资料及各种系统检查排除该病。

VHL综合征可累及肾、胰腺、肾上腺等腹部脏器。累及肾以双侧多发、多种病变混合存在, 其中肾囊肿占比59%~63%, 肾透明细胞癌占比24%~45%。累及胰腺以多发囊肿最为常见, 约占35%~70%, VHL综合征患者腹部只表现为胰腺囊肿, 大约占7.6%。MRI具有高软组织对比度和任意断面直接成像等特点, 利于腹部脏器病变的显示及立体定位。