晚发型维生素K1缺乏症致颅内出血34例临床治疗体会
晚发型维生素K1缺乏症致颅内出血系新生儿出血症的第三型，一般是维生素K缺乏[1]、体内某些维生素K依赖凝血因子活力降低而引起的自限性出血性疾病，其中颅内出血占此种原因导致出血的90%以上，往往表现为突然发病，进展迅速，预后不良。2012年1月至2015年10月对34例晚发型维生素K1缺乏症致颅内出血采取个体化治疗方案，取得较满意效果，现总结如下。
1资料与方法
1.1一般资料
34例中，男20例，女14例；年龄14~90d，平均42d；发病至就诊时间2h~6d。
1.2临床表现
均为急性起病，合并不同程度颅内压增高、囟门紧张。面色苍白、拒食、呕吐、嗜睡状态23例，惊厥15例，肌张力增高12例，脑疝4例。治疗前GCS评分8~12分25例，5~7分6例，3~4分3例。
1.3影像学资料
头颅CT检查示，硬膜下血肿10例，血肿量15~50ml，平均(26.34±2.25)ml，中线结构偏移5例；脑室周围或脑室内出血11例，伴梗阻性脑积水4例；脑内血肿10例(幕上8例，幕下2例)，幕上血肿量10~40ml，平均(18.45±1.74)ml，中线结构偏移3例，幕下血肿量大于10ml，意识昏迷1例；单纯蛛网膜下腔出血3例。
1.4实验室检查
均显示不同程度贫血，凝血酶原时间(prothrombintime，PT)、活化部分凝血活酶时间(activatedpartialthromboplastintime，APTT)延长2~4倍，血小板正常。补充凝血因子或注射维生素K24h后复查PT、APTT均恢复正常。
1.5诊断标准[2]
(1)急性或亚急性颅内出血，临床症状和体征支持，且均经头颅CT及MRI检查证实；(2)发病年龄均在2周~90d；(3)单纯母乳喂养，有慢性腹泻或长期服用抗生素病史；(4)实验室检查示PT、APTT延长，凝血时间(clottingtime，CT)轻度延长或正常，血小板正常；(5)排除其他原因所致的颅内出血，如产伤、外伤、血小板减少性紫癜等。
1.6治疗方法
1.6.1内科处理
①确诊后立即静脉注射维生素K15mg，连用3~5d，一般注射4h后凝血因子浓度即上升，24h达正常，出血可迅速停止[3]；②严重者，可输新鲜全血或血浆10~15ml/kg，1~2次[4]；③中重度贫血，应根据情况适当纠正贫血；④吸氧、降颅内压、营养脑神经、解痉、镇静、激素、补液、营养支持等治疗。1.6.2
1.6.2外科处理
入院后均严密观察生命体征，注意神志瞳孔变化，3h、6h及时复查头颅CT了解颅内出血变化情况，具备手术指征患儿，完善术前准备后立即手术。脑室周围-脑室内出血7例及单纯蛛网膜下腔出血3例，反复腰椎穿刺术行脑脊液置换后病情好转；脑室周围-脑室内出血合并脑室扩大、梗阻性脑积水4例，紧急行储液囊脑室外引流术。硬膜下出血10例中，5例保守治疗；5例伴占位效应、中线结构偏移，急诊手术治疗[5]。脑内血肿10例中，7例保守手术；3例血肿量较大，行开颅血肿清除术。
1.6.3术后处理
(1)术后密切监测意识、瞳孔、体温、心律、血压、呼吸、出入量等，注意监测电解质情况及凝血功能情况，血糖管理，定期评估GCS评分，注意保持呼吸道通畅；(2)术后适当降颅内压、预防性使用抗生素、止血、营养脑神经、预防脑血管痉挛、镇静、营养支持、预防癫痫等治疗；(3)术后放置Ommaya囊患儿，头皮针穿刺持续引流，注意引流管高度，避免脑脊液过度引流而引起颅内出血等并发症[6]，引流量控制在80~120ml/d，每天检查脑脊液情况，引流时间视脑脊液情况而定，一般不超过10d。
1.6.4并发症处理
3例并发上呼吸道感染，10例并发肺部感染，均行痰培养明确致病菌后选择敏感抗生素治疗；8例并发脑积水，行脑室-腹腔分流术；7例并发癫痫发作，予抗癫痫药物治疗后控制。
1.7疗效评估
采用儿童改良GCS评分评估治疗前后神经功能缺损改善程度，治疗后GCS评分改善≥3分评定为神经功能缺损改善良好，GCS评分改善<3分评定为神经功能缺损改善差[7]。治疗后随访3个月~1年，采用儿童脑功能分类量表(pediatriccerebralperformancecategoryscale，PCPC)评分标准评定远期预后[8]，1~2分预后良好，3~4分预后中等，5~6分预后差。
2结果
2.1治疗结果
存活32例，放弃治疗2例。存活32例中，25例神经功能改善良好，7例改善差。
2.2长期预后
预后良好22例，预后中等7例，预后差3例。
3讨论
维生素K1是肝脏合成因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必须的物质，缺乏时，可造成凝血障碍。晚发型维生素K1缺乏症致颅内出血临床上诊治存在诸多困难，早期外科治疗的手术指征及效果存在争议[9]。该病病死率高，严重者常有神经系统后遗症[10]，预后不易确定，与其出血原因、出血量、部位、类型以及其他围生期因素有关。晚发型维生素K1缺乏症在近几年来仍然有较高的发病率[11]，为了降低患儿发病率、病死率，提高生存质量，早期预防显得尤为重要。我们建议：(1)凡孕期有使用抗凝剂、抗癫痫药物或抗结核药的孕妇，产前应肌肉注射维生素K1，10mg/次，1次/d，持续3~5d；(2)授乳母亲每周口服维生素K120mg两次；(3)新生儿出生后应立即肌肉注射维生素K11~2mg[12]；(4)如婴儿需长期全静脉营养，或有肝、胆疾病，肠道吸收不良及母乳喂养，均应每周1次定期补充维生素K10.5mg。
当然，在提倡早期认识、早期预防的同时，仍不应忽视发病后的诊治，积极、早期的救治能有效改善预后。我们的经验体会是：(1)晚发型维生素K1缺乏症致颅内出血的原因与成人有显著不同，应区别对待，早期诊断、早期治疗。本文病例确诊后注射维生素K1及输新鲜冰冻血浆、凝血因子纠正凝血功能障碍，治疗前后及时监测凝血指标，患儿颅内再出血几率明显减少。(2)对不同出血类型的患儿应采用个体化治疗方案，实施个体化围手术期管理，尤其是手术指征的把握上目前没有相关的“指南或共识”作依据，临床经验的总结显得更为重要。我们的体会是脑室周围-脑室内出血及单纯蛛网膜下腔出血合并脑积水应优先考虑采用储液囊脑室外引流术，Ommaya囊可长期留置，在引流通畅情况下，可随时穿刺引流脑脊液。本文病例使用Ommaya囊装置，多次穿刺引流，明显延长引流时间，减少术后感染机会，若脑积水持续存在，脑脊液情况允许后择期行侧脑室-腹腔分流术。对颅内血肿量大、手术指征明确患儿，应手术，亚急性或慢性血肿可采取颅内血肿钻孔引流术，因患儿颅骨骨质极薄，建议使用小儿磨钻；急性期血肿可采取骨瓣开颅血肿清除术，术前骨瓣设计应尽量避免累及颅骨骨缝，对于血肿清除干净后颅内压不高的患儿应骨瓣复位，小儿颅骨锁固定，颅内压较高者可考虑行漂浮骨瓣成形术。本文病例均保留骨瓣。(3)重症脑出血患儿的救治需争分夺秒，越早救治预后越好，应有更积极的态度。一旦患儿具备手术指征，在明确术前凝血功能，并开始纠正凝血功能后应尽早手术。对于就诊时已出现脑疝的患儿，脑疝时间越短预后越好，超过6h通常会遗留神经功能障碍，超过12h预后不佳。
综上所述，晚发型维生素K1缺乏症致颅内出血，病情重、进展快，病死率和致残率高[13]。特别是国内的小儿神经外科起步较晚，基层医务人员及家长对该病的认识不够充分，临床经验相对不足，早期的预防、个体化的治疗方案，可以减少病死率和致残率。
副肿瘤性周围神经病的临床、电生理及病理改变特点
神经系统副肿瘤综合征(PNS)是由恶性肿瘤的远隔效应造成神经系统损害的一组综合征，可以累及前角、感觉神经节、神经根、神经丛、颅神经、周围神经以及神经肌肉接头等。当累及周围神经系统时则称为副肿瘤性周围神经病(PPN)，约占PNS的38.4%[1]。PPN主要表现为急性或亚急性起病的以感觉神经受累为主的周围神经病，电生理多提示感觉及运动神经轴索损害[2]，神经病理主要表现为背根神经节、周围神经轴索改变，部分伴有炎性浸润[3，4，5，6]。约2/3的PNS患者可以检测出副肿瘤相关抗体，主要包括抗Hu、Yo、Ri、CV-2(CRMP-5)、Amphiphysin抗体。对于PPN而言，抗Hu、CV-2、Amphiphysin抗体多见[5，7，8，9]。其中抗Hu抗体出现率最高[10]，其对PNS的诊断有99%特异性和82%的敏感性[11]。为进一步了解PPN的临床特点，本文回顾性分析4例PPN患者的临床资料，对其临床表现、电生理及病理特征进行比较归纳。
1临床资料
1.1一般资料
系2013年1月~2016年1月于我院神经内科就诊的PPN患者4例，均符合Graus诊断标准[12，13]。男2例，女2例；年龄47~74岁，平均61.5岁；起病年龄47~72岁；病程1~24个月，平均8个月。患者均无糖尿病性、免疫性及其他代谢性、中毒性等周围神经病。
1.2临床症状
见表1。4例患者均以中重度烧灼样或针刺样疼痛、麻木等症状起病，2例患者伴有踩棉花样感，1例患者伴有发凉、瘙痒。3例患者首先累及双下肢，1例四肢同时起病并伴有双下肢运动不耐受。3例患者双侧病变不对称，其中2例右侧明显，1例左侧明显，主要表现为受累的双下肢症状的严重程度及受累范围不对称；1例患者双侧病变对称。4例患者均由远端向近端进行性发展，最后累及四肢。2例累及颅神经，均在病程1个月之内出现，1例表现为口周麻木、舌尖麻木、味觉减退，1例表现为吞咽、呼吸困难；3例累及自主神经系统，表现为排便习惯改变。
表1临床资料
1.3血清副肿瘤抗体筛查
见表1。4例患者中2例为小细胞肺癌，均抗Hu抗体()；1例为子宫肿瘤，抗Yo抗体()；1例为肺腺癌，未查出副肿瘤相关抗体。
1.4病理学检查
见表1。患者均行腓肠神经活检，3例符合活动性轴索性改变(75%)，表现为有髓神经纤维密度不同程度下降伴随不同时期的轴索变性，神经内衣均可见CD68+巨噬细胞浸润，2例伴有CD20+淋巴细胞，1例伴有CD8+淋巴细胞，2例出现神经内衣水肿；1例轻度轴索变性伴薄髓鞘纤维，为混合性周围神经病的病理改变特点。4例患者均未发现典型的再生簇结构或洋葱球样变及小血管管壁、小血管周围炎性细胞浸润。
1.5电生理检查
感觉运动神经传导检查示3例患者四肢感觉神经传导异常，1例为双下肢感觉神经传导异常。3例以轴索损害为主，1例以脱髓鞘损害为主。4例患者中有1例伴有双下肢运动神经传导异常，其电生理结果提示以脱髓鞘损害为主。
2讨论
PPN是一组临床变异性较大的疾病，临床表现多种多样[7，14，15]，可表现为感觉神经病、运动神经病、感觉-运动神经病、自主神经病等，其中感觉神经病是最常见的临床表型[2]。Camdessanché等[2]总结20例PPN患者的临床资料发现，PPN常累及感觉神经，其中95%的患者有麻木、疼痛等感觉神经系统症状。本组4例患者均以麻木、疼痛等感觉症状起病。既往文献[2，7]认为，PPN可呈不对称或对称分布，早期多先累及下肢，进行性发展，逐渐累及上肢，但也有30%的PPN患者可以同时累及四肢。本组3例患者首先累及双下肢，且起病时双下肢症状的严重程度及受累范围不对称。另外1例则表现为上下肢同时起病、双侧分布对称。据既往文献[4，7，16]报道，PPN患者可同时合并植物神经系统损害，最常见的是胃轻瘫、便秘、呕吐、早饱等胃肠道症状。除此之外，还可出现体位性低血压、出汗、口干、眼干等症状，其中胃肠道受累的症状更多出现在抗Hu抗体或抗CV-2抗体阳性的小细胞肺癌中。本组4例患者中3例出现排尿、排便习惯改变等植物神经受累的症状，其中2例为抗Hu抗体阳性的小细胞肺癌，另1例副肿瘤抗体为阴性。Fujimoto等[3]曾报道过1例与抗Hu抗体相关的多颅神经受累的小细胞肺癌患者，受累神经包括三叉神经、迷走神经及舌下神经，而Muppidi等[7]则认为抗CV-2抗体阳性的PPN更容易出现颅神经损害，包括视神经、三叉神经等。本组有2例患者出现颅神经受累，均为抗Hu抗体阳性的小细胞肺癌患者，受累神经包括面神经、三叉神经、舌咽及迷走神经。何种副肿瘤抗体更容易合并颅神经受累以及主要累及哪些颅神经还有待进一步分析。
PPN抗Hu、CV-2、Amphiphysin抗体多见[5，6，8，9]，其中以抗Hu抗体出现率最高[10]。本组3例副肿瘤抗体阳性的患者中有2例抗Hu抗体阳性，1例抗Yo抗体阳性，以抗Hu抗体出现率较高，这与国外报道[10]一致。本组1例有明确肺腺癌病史的PPN患者，其副肿瘤相关抗体为阴性。文献[1]报道，18.3%的PNS患者副肿瘤抗体可为阴性，提示即使副肿瘤抗体阴性也可出现PPN。另外，本研究小组在收集资料时发现1例抗Amphiphysin抗体阳性的小细胞肺癌患者，因未行神经活检而未纳入本组病例中，其主要表现为双下肢力弱、运动不耐受，无感觉系统症状。入院查体提示双下肢可引出病理征，EMG检查提示神经源性损害，股四头肌活检符合神经源性骨骼肌损害，考虑运动神经元病不能除外，但既往少数抗Amphiphysin抗体相关的PPN病例多表现为感觉神经病[8]或感觉-运动神经病[9]，提示运动神经元病也可能是其临床表型之一。
国外Camdessanché等[2]发现，PPN患者感觉神经较运动神经更容易受累，88.5%表现为单纯感觉神经病的PPN患者和96.6%表现为感觉运动神经病的PPN患者出现感觉神经传导异常，下肢异常率(76%)高于上肢(62%)(P<0.05)。其中感觉神经以轴索/神经元损害为最常见的电生理特点，约占46.9%。而运动神经的电生理特点则更多表现为轴索及脱髓鞘混合性损害。本组4例患者均出现感觉神经传导异常，仅1例同时出现运动神经传导异常，表现为双下肢运动神经传导速度减慢。感觉神经传导异常的4例患者中，2例为波幅缺失，1例为波幅下降，1例为传导速度减慢，符合以广泛感觉神经轴索/神经元损害为主的电生理特点。3例累及四肢，仅1例累及双下肢。另外，本组1例子宫肿瘤伴Yo抗体阳性的PPN患者，以四肢疼痛、麻木等症状起病，电生理检查提示以感觉神经潜伏期延长及传导速度减慢为主，波幅下降不明显。国外也曾有文献[17，18]报道抗Yo抗体阳性的肾癌、卵巢癌相关的PPN患者表现为多发性感觉运动神经病，电生理也以脱髓鞘损害为主，脱髓鞘损害是否会是抗Yo抗体相关PPN的特征之一还有待进一步总结。
活动性轴索性周围神经病患者伴有髓神经纤维脱失及炎细胞浸润以及伴或不伴无髓神经纤维脱失是PPN的主要病理改变特点[3，4，5，6]。极少数患者出现小血管周围炎或坏死性血管炎，多见于抗Hu抗体阳性的PPN患者[19，20，21]，这有助于鉴别PPN与血管性周围神经病。而本组4例行腓肠神经活检的患者均未发现小血管周围炎。本组中3例患者的病程较短(2~4个月)，病理检查表现为中重度活动性轴索病变，伴有髓神经纤维丢失、神经内衣水肿以及炎细胞浸润；而1例病程为24个月的患者的神经病理检查则表现为轻度活动性轴索改变伴薄髓鞘。该患者与3例病程较短的患者相比，感觉症状的严重程度相对较轻，提示周围神经炎性活动的强度也许可反映PPN患者临床症状的严重程度，若炎性活动度越强，则临床症状越重。
PPN多发生于抗Hu抗体阳性的小细胞肺癌患者中，多以双下肢疼痛、麻木等症状起病，不对称分布，进行性发展，逐渐累及双上肢，可累及植物神经及颅神经系统。电生理检查多为感觉神经传导异常，表现为波幅下降或缺失。神经病理检查主要表现为不同程度的有髓神经纤维脱失，多伴有炎细胞浸润，炎性活动强度可反映PPN症状的严重程度，极少伴有小血管周围炎。典型的临床症状结合电生理、副肿瘤抗体及神经病理检查有助于PPN的早期诊断、鉴别及临床评估。
参考文献（略）