Nat Metab | 盛祖杭团队揭示线粒体参与突触前能量代谢调控新机制
神经系统功能与突触传递需要消耗大量能量（ATP) 。神经元通过消耗ATP产生动作电位，组装突触前细胞骨架，并支持囊泡循环和神经递质释放，从而维持高效的神经突触转导。线粒体氧化磷酸化提供神经细胞内主要的能量来源。但中枢神经系统只有~30%突触存在线粒体。神经元又是高度极性结构致使ATP在轴突中的扩散受限，因此轴突线粒体的运输并在突触前的定位保持能量代谢对于神经元维持高强度突触活动至关重要。已有研究发现在Alzheimer’s disease（AD）病人大脑皮层区域突触内线粒体数量减少可能导致突触功能丢失以及认知功能障碍有关。因此，研究神经元调节线粒体在突触的定位与能量代谢以保证长时程高强度突触功能具有重大意义。
2020年10月5日，美国国立健康研究院 (NIH) 盛祖杭研究团队（第一作者李苏楠博士）在Nature Metabolism发表了题为The crosstalk of energy sensing and mitochondrial anchoring sustains synaptic efficacy by maintaining presynaptic metabolism的研究长文。该研究发现了AMPK-PAK能量代谢通路, 通过控制线粒体锚定蛋白Syntaphilin 与微管（microtubule）和微丝（F-actin）相互作用介导增加突触前线粒体定位，进而保持突触前代谢稳态以维持高强度突触信号转导活动。
通过在神经元中表达FRET-based突触前能量感受探针Synaptophysin-GOATeam2和AMPK活性探针AMPKAR-EV，研究人员发现高强度突触活动引起突触前能量水平下降并激活AMPK信号通路感受突触前ATP水平变化，激活下游激酶PAK，进而增加突触前的线粒体锚定数量。研究人员进一步发现AMPK-PAK通过磷酸化肌动蛋白myosin-VI（Myo6）启动Syntaphilin （SNPH）共同介导的突触前线粒体锚定机制。通过邻位连接技术（Proximity Ligation Assay），揭示了Myo6-SNPH复合体将轴突微管上的线粒体转换至突触前的微丝上，从而将线粒体锚定在突触前终端。通过电生理记录和钙成像技术，研究人员发现抑制该通路引起突触前局部能量水平下降以及钙离子堆积，致使突触效能受损和突触传递抑制恢复减慢。
综上，此项研究揭示了神经元调节突触前局部能量水平变化的分子机制。通过AMPK-PAK能量感受信号通路和Myo6-SNPH介导的线粒体运输锚定机制之间的交互作用增加突触前线粒体数量，从而保持突触前能量代谢的稳态以维持高耗能突触信号转导。该研究为探索突触能量代谢机制以及为神经退行性疾病，特别是认知功能障碍相关的发病机制及新疗法的研发提供了新的思路。