PNAS：清空β斑块！脑胆固醇可调节阿尔茨海默氏症的斑块
阿尔茨海默症（AD），俗称“老年痴呆症”，全球约有5000万痴呆症病例，每年新增约有1000万例，在中国，有上千万患者，位居全球第一。尽管科学界在阿尔茨海默症上投入了许多精力，但目前仍然没有十分有效的治疗方案来预防或治愈它。
近日，美国斯克里普斯研究中心的研究人员在顶刊" PNAS "期刊上发表了一篇题为" Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol "的研究论文。
该研究使用高级成像显示，大脑中阿尔茨海默病相关的毒性蛋白质β淀粉样蛋白的产生受到细胞膜胆固醇的严格调控。通过在活小鼠身上观察这种现象，研究人员甚至发现他们可以干预胆固醇的产生，使斑块几乎消失。
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阿尔茨海默病的确切诱因尚不清楚，但主要假设之一是大脑中毒性斑块（淀粉样蛋白β和tau蛋白）的异常堆积导致了该病的发生。这些蛋白质簇和缠结在脑细胞内和周围的积累会影响认知功能，因此对阿尔茨海默氏症的大量研究集中在这些蛋白质的形成方式以及如何避免它们上。
在该研究中，研究人员使用超分辨率显微镜成像研究了活小鼠的脑细胞，并追踪胆固醇如何调节淀粉样蛋白β的产生。
研究人员专注于大脑中由星形胶质细胞产生的胆固醇，并发现它是由载脂蛋白E（apoE）携带到神经元外膜的。在外膜上，它们促进胆固醇和其他称为脂筏的分子的积累。脂筏被视为其他细胞聚集和控制关键细胞功能的枢纽。
在神经元膜中还发现了一种称为APP的蛋白质，它会产生淀粉样蛋白β。当apoE与其星形胶质细胞一起进入该区域时，APP会与脂筏接触，脂筏是淀粉样蛋白β产生的地点和时间。因此，这个接触点是整个过程的关键。
星形胶质细胞胆固醇调节神经元中的 APP 加工
此外，研究人员发现阻断胆固醇的流动会使APP与脂筏脱离接触，从而有效地阻止淀粉样蛋白β的产生。
研究人员在老年“3xTg-AD”小鼠中进行了一系列实验，这些小鼠经过基因工程改造以过量产生淀粉样蛋白β、形成斑块，并广泛地模拟阿尔茨海默氏症。
关闭小鼠的星形胶质细胞胆固醇生成，斑块消失
研究人员发现，当关闭小鼠的星形胶质细胞胆固醇生成时，淀粉样蛋白β生成量骤降至正常水平，并且斑块几乎消失了。
研究人员表示，胆固醇对于大脑正常运作至关重要，不能仅仅消除神经元中的胆固醇，需要胆固醇来为淀粉样蛋白β产生和正常认知设定适当的阈值。
总之，该研究推动了人们对阿尔茨海默病发病机理的理解，并强调了长期以来被低估的脑胆固醇的作用。通过确认和阐明星形胶质细胞产生的胆固醇在淀粉样蛋白β产生中的作用，该研究表明，针对这一过程，值得探索预防阿尔茨海默病进展的潜力。
论文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2102191118
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