想预估免疫治疗效果？预测标志物可以帮到你！
前言#
继第一天以迷你口头会议（MA03）的形式对生物标志物（Biomarker）与肿瘤免疫治疗的相关性进行最新研究的分享和开放性探讨（参见：生物标志物多维度全景呈现，免疫治疗风向标助力肿瘤治疗）后，昨天的世界肺癌大会（WCLC）一场迷你口头会议（MA09）之上，专家们把关注焦点定格在了肿瘤免疫治疗预测标志物（Predictive Marker）。
MA03展示了多项1期和转化研究，以免疫生物学和新型免疫治疗为切入角度，探讨生物标志物与肿瘤免疫治疗的相关性。MA09展示的研究则更接近临床实际，探讨的是以肿瘤检测、生物标志物和病理学为基础的肿瘤临床结果预测。
基于专家们的研究展示和话题探讨，小编对肿瘤免疫治疗的预测以及预后标志物做了梳理。近年来，各种生物标志物已经开始用于肿瘤免疫治疗的预后判断和疗效预测，并收到了良好效果。
一起来了解一下吧！
生物标志物：预测&预后
免疫治疗在肿瘤治疗中的地位已经毋庸置疑，然而并不是所有的肿瘤患者都会对同一种治疗产生同样的治疗效果。有些患者用药后的效果较好，有些则可能会较差。那么，究竟什么样的患者会对免疫治疗产生更好的应答呢？对于特定的患者，哪种免疫治疗方案将会有较好的效果？有没有什么评价指标？
生物标志物，通常被定义为一种可以客观监测和评估正常生理进程、病理进程或对某种治疗干预药物应答情况的指标或标志，主要就包括了预测标志物和预后标志物。
预测标志物：可以简单理解为“疗效预测”，通常用于预测特定人群对某种特定治疗的疗效，可以成为治疗的靶点。例如非小细胞肺癌（NSCLC）患者基因检测发现EGR、ALK、BRAF等驱动基因敏感突变阳性，那么就可给予相应的靶向药物治疗。这种治疗策略已被广泛写入国内外指南，在临床实践中成为常规操作。
预后标志物：可以简单理解为“预后判断”，可用于判断复发风险和生存时间，与患者接受何种治疗方案无关。例如ER+、HER2-、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者进行Oncotype DX 21基因检测（包括16个肿瘤相关基因及5个参考基因），根据复发评分（RS）评估复发风险，制定合适的治疗方案，避免治疗不足或过度治疗。该方法已获得ASCO和NCCN指南推荐，在国外已经得到比较普遍的临床应用。
常用肿瘤免疫治疗预测标志物
一种确定的肿瘤生物标志物，需要经过临床试验的严格挑选和验证。迄今为止，临床常用的肿瘤预测生物标志物，主要集中在驱动基因敏感突变阳性，如NSCLC的EGFR、ALK、BRAF，乳腺癌的HER-2、ER/PR以及结直肠癌的KRAS等，主要用作靶向治疗的靶点，显著提高了驱动基因敏感突变阳性患者的治疗效果。但随着肿瘤免疫治疗的快速发展，免疫治疗的生物标志物逐步成为当前研究焦点。
根据Solange Peters教授的总结，目前肿瘤免疫治疗的生物标志物分为了四个类别，以预测标志物为主，预后标志物较少且有待验证。
正性疗效预测生物标志物
PD-L1：组成型表达免疫治疗疗效预测关系不大，而诱导型表达为肿瘤免疫治疗提供了靶点，且由于证据充分，自2019年起PD-L1检测已得到众多国内外指南的一致推荐，然而目前为止采用何种方法和平台进行检测并没有被明确。
TMB：已被大量研究和荟萃分析证实与免疫治疗在多种癌症中的疗效相关，作为新兴的预测标志物得到了国内外多家指南推荐。
MSI-H/dMMR：这是FDA首次不依照肿瘤的组织来源、而是基于生物标志物批准药物，常与高TMB同时出现（例如消化道肿瘤），但已有很多伴高TMB的肿瘤（例如黑色素瘤、肺鳞癌），MSI-H并不常见，因此是与TMB部分重叠的预测生物标志物。
其他新兴的正性疗效预测生物标志物：包括HLA-1分子多样性、TCR克隆性等。
负性疗效预测生物标志物
包括STK11基因突变、PTEN基因缺失、TGF-β上调、β-连环蛋白信号通路激活、JAK突变、HLA-I表达缺失、HLA-I等位基因的杂合性缺失等等，与正性疗效预测生物标志物相比，临床应用证据相对较弱，尚有待进一步的验证。
特别值得一提的是，目前并不存在完美的疗效预测生物标志物，即便是PD-L1、TMB和MSI-H/dMMR这三个已经得到临床公认的标志物也是如此。以PD-L1为例，就存在以下问题：
并非所有的PD-(L)1抑制剂在使用前都需要检测PD-L1
并非所有PD-L1阳性患者都对免疫治疗有效
PD-L1表达的检测平台不一致
PD-L1的表达具有时空异质性
PD-L1表达的检测细胞有待进一步明确
WCLC探讨的新预测标志物
免疫细胞亚型预测淋巴结状态和病理缓解
——阿替利珠单抗新辅助治疗可切除的NSCLC
2期LCMC3研究在181例可切除的IB-IIIB期NSCLC患者中进行，是目前为止报道的最大的PD-L1新辅助治疗研究。患者在阿替利珠单抗新辅助治疗后进行外科切除手术，21%（30/144）取得了主要病理学缓解（MPR）。
为了识别预测性生物标志物，该研究还结合了广泛的临床、分子和免疫学分析。结果显示，接受阿替利珠单抗新辅助治疗的NSCLC患者中：
治疗前较低频率的外周血ILT2+NKG2A+和ILT2+NKG2A- NK细胞及ILT2+ NK样细胞水平与MPR显著相关，这表明了ILT2/HLA-G和/或NKG2A/HLA-E轴对应答的负性作用。
NKG2D在NK细胞的表达与淋巴结受累相关，在NK样T细胞和T细胞的表达则与淋巴结不受累相关，这表明了NKG2D/NKG2D-L轴在肿瘤免疫逃逸中的作用。
这些免疫表型数据确定了免疫逃逸新的潜在机制以及新的潜在生物标志物和治疗靶点。
T细胞受体库指标预测疾病缓解
——度伐利尤单抗新辅助治疗IIIA期NSCLC
血液和组织中的T细胞受体（TCR）库评估已经成为晚期癌症免疫治疗反应的新型预测标志物，为了证实其在IIIA期NSCLC的相关性和预测意义，研究者对2期SAKK 16/14研究中67例接受了度伐利尤单抗序贯化学免疫治疗新辅助治疗的患者进行了TCR测序。
对97份外周血样本（47治疗前+50治疗后）和64份组织样本（15治疗前+49治疗后）的分析显示：
治疗前外周血样本的TCR均匀度，与1年无事件生存（EFS）相关，p=0.032
治疗后组织样本的TCR富集度和香农多样性，与1年EFS、MPR和淋巴结清除率显著相关（相比之下，TMB与这些指标无关，p= 0.91、p=0.47、p=0.52）
TCR富集度：& 1年EFS：p=0.0168，& MPR：p=0.0134，&淋巴结清除率：p=0.0015
香农多样性& 1年EFS：p=0.0278，& MPR：p=0.0334，&淋巴结清除率：p=0.0087
这项研究表明，接受度伐利尤单抗序贯化学免疫治疗新辅助治疗的IIIA期可切除NSCLC患者，外周血和肿瘤组织中TCR测量可为复发风险的预测提供一种有用的工具。
外周CD8+ T细胞预测irAE和生存
——免疫治疗晚期NSCLC
免疫相关不良事件（irAE）是免疫治疗的独特副作用。外周血生物标志物具微创性和便利性，已经显示出作为临床结果和irAE预测指标的巨大潜力。这项回顾性分析旨在确定晚期NSCLC患者基线淋巴细胞亚群与irAE和临床结果间的关联。
对109例接受免疫治疗的晚期NSCLC患者的分析显示，CD8+ T细胞基线水平与irAE的发生相关（p=0.024），预测用最佳阈值为193 M/L。进一步分析表明，CD8+ T细胞水平较高的患者，中位PFS（7.6 VS 2.6个月，p<0.001）和OS（25.9 VS 10.7个月，p=0.010）更好。这都提示外周血CD8+ T细胞可能是irAE和临床结果有用的预测标志物。
PD1阳性TLS预测持久临床效果
——免疫治疗NSCLC
2020年，癌症组织的三级淋巴结构（TLS）被报道与免疫治疗应答有关，作为新生物标志物受到关注。为确定TLS及其淋巴细胞分析是否与术后复发性NSCLC患者的持久临床缓解（DCR）有关，这项研究对2016-2019年间55例接受了免疫治疗的复发性NSCLC患者进行了分析，患者的组织学类型包括：71%的腺癌、15%的鳞癌和6%的大细胞神经内分泌癌。
26%的患者观察到了DCR，与非DCR组相比患者特征为：更年轻、PD-L1表达评分更高、CD8+ TIL更多、PD-1阳性TLS更多、irAE更多。多变量分析显示年龄、PD1+ TLS和irAE是DCR的独立预测因素。DC组免疫治疗后1年和3年OS分别为100%和81%，而非DCR组分别为37%和7%（p<0.01）
成熟TLS与更好的PFS呈相关性
——免疫治疗肺腺癌
如前所述，可诱导淋巴结构TLS的存在，已经被证明与阳性临床结果具有相关性，而2019年的研究报告显示，早期肺腺癌中次级滤泡的存在反映疾病负担。为了进一步了解TLS在肺腺癌中的成熟状态及其诱导产生性抗肿瘤免疫反应的潜力，这项研究对2013-2015年间的69例肺腺癌患者的70份肿瘤组织标准进行了分析。
结果显示，肺腺癌肿瘤微环境中成熟淋巴结构的数量较多，可能将有利于产生有效的抗肿瘤免疫应答和PFS。
成熟淋巴结构的数量与肿瘤微环境中存在的淋巴聚集体的总数相关（p=0.0004）
具有>10个成熟淋巴结构的肿瘤样本中，更多的B和T细胞聚集体表达BCL-6但不表达CD21（p=0.0091）
9个具有>10个成熟淋巴结构的肿瘤样本中，都不存在肿瘤坏死；<10个结构的11个样本中，4个存在肿瘤坏死
>10个和<10个成熟淋巴结构的肿瘤样本，肿瘤大小和肿瘤分级没有统计学上的显着差异，但是后者PFS显著更长（p=0.0477）
基因组改变与免疫治疗临床结果
——免疫治疗NF1突变NSCLC
NF1编码神经纤维蛋白 1，失活时可促进异常RAS信号传导和致癌作用。此前已经在NSCLC中报告了有害的NF1突变，为对进一步表征基因组改变及探索面免疫治疗NF1突变NSCLC的效果，研究者们基于Foundation Medicine Inc.（FMI）的NSCLC数据集进行了分析。
结果显示，高TMB NSCLC中，具有失活的NF1体细胞基因组改变的患者亚组的PFS显著更长，这一发现进一步强调了癌症基因突变的影响，并强调了 TMB对免疫治疗临床结果的影响具有背景依赖性。
结语#
肿瘤的治疗早已全面进入精准医疗时代，其中一个重要的特点就是，可以通过寻找生物标志物，判断肿瘤的生物学行为，选择合适的治疗手段。
虽然近年来关于肿瘤免疫治疗的预测和预后标志物的探索已经成为研究的热点，而且已经取得了一些进展，但目前为止仍然不存在完美的疗效预测生物标志物，包括最获公认的PD-L1也存在不少问题。
寻找和发现最佳的肿瘤免疫治疗预测和预后标志物，依然有很多路要走。道阻且长，我们期待更多的研究结果！
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