干细胞治疗肺部疾病的临床进展
编者按
随着新型冠状病毒肺炎救治工作的开展，干细胞治疗肺部疾病的探讨再度升温。我国相继有干细胞治疗新型冠状病毒肺炎相关的临床研究获批立项，部分项目由院士牵头负责。本文盘点了干细胞治疗肺部疾病的临床研究进展，帮助人们进一步认识干细胞或将如何帮助人类保护肺部。
本文首发自博雅干细胞，作者Dr韦
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
近年来，我国在干细胞治疗肺部疾病领域取得了很大的进展。在基础研究领域，2019年中科院学者证实了在人体中存在一种参与肺脏再生的肺多能干细胞，它可以“按需分化”，完成肺脏内部的“跨界维修”，为干细胞治疗肺部疾病提供坚实理论基础[1]。
在临床研究方面，我国研究人员利用肺部干/祖细胞移植技术成功再生了患者的损伤肺部组织，2例支气管扩张患者治疗后可以改善呼吸困难、改善活动能力，减少排痰性咳嗽和减少病情加重的次数[2]。
在此次抗击新型冠状病毒肺炎的战役中，国内相继有临床研究项目涉及间充质干细胞，旨在帮助减少治疗过程中激素的使用和由此产生的副作用。已知，间充质干细胞具有免疫调节作用、抗炎特性以及促进组织修复等作用，间充质干细胞可以通过关闭使免疫细胞活化的TNF-α途径来减轻炎症，并抑制或禁止T细胞反应来预防细胞因子风暴，对巨噬细胞、嗜中粒细胞、NK细胞、DC细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞等免疫细胞进行调控。
在此之前，干细胞已经被应用到多种肺部疾病的临床研究中，以临床研究项目最多的间充质干细胞为例，目前在clinicaltrials.gov系统中已经有50多项间充质干细胞治疗肺部疾病的临床研究注册，包括间充质干细胞治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这种疾病也是新型冠状病毒肺炎重症患者的主要并发症。同时在临床研究项目中，干细胞还被应用到慢性阻塞性肺疾病，尘肺病以及肺纤维化等疾病。
那么，干细胞在肺部疾病的临床研究中都取得了哪些进展？
干细胞治疗急性呼吸窘迫综合征
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种以肺部广泛炎症为特征的严重免疫学和炎症性疾病，由多种病因引起的快速进展的呼吸困难、低氧血症、弥漫性肺浸润直至呼吸衰竭的临床综合征，目前尚缺乏有效药物治疗。
当前，在clinicaltrials.gov系统中注册的干细胞治疗急性呼吸窘迫综合征的临床研究项目有18项[3]，其中8项显示已完成（complete）。在这18个注册的项目中，7个采用了间充质干细胞。
有研究结果显示，间充质干细胞培养液具有治疗急性呼吸窘迫综合征的作用，可以改善肺上皮细胞及血管上皮细胞的通透性，减轻肺组织局部的炎症反应，并提到其中起作用的是间充质干细胞分泌的一些细胞因子和物质[4]。
在临床研究中，间充质干细胞治疗急性呼吸窘迫综合征也取得了积极的临床结果。根据文献报道[5]，2名重度急性呼吸窘迫综合征患者接受同种异体间充质干细胞治疗后（细胞剂量为2*10^6个细胞/kg），干细胞输注第二天，患者肺泡灌洗液中蛋白含量显著降低，炎性因子水平显著降低，肺泡上皮损伤标志物也明显降低，没有见到明显的不良反应。在干细胞输注数天后 ，患者肺部情况 、血流动力学情况及其他脏器损伤情况均逐渐改善。这些结果显示间充质干细胞在急性呼吸窘迫综合征患者中具有明显的抗炎作用和促修复作用。
随着更多、更大规模临床试验的开展，干细胞有望成为急性呼吸窘迫综合征的更为有效的治疗手段。
干细胞治疗慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病。世界卫生组织报告显示，慢性阻塞性肺疾病居全球死亡原因的第4位，可谓是威胁人类健康的第4大杀手。
2015-COPD疾病负担及中国COPD管理现状
目前，已有越来越多的临床研究探讨了间充质干细胞治疗慢性阻塞性肺疾病的安全性和有效性，并且取得了很大的突破。目前，在clinicaltrials.gov系统中注册的干细胞治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究项目有30个，其中9项显示已完成（complete）。
2013年，美国UCLA的团队发表了他们利用异基因来源的间充质干细胞（即Osiris公司的Prochymal产品）治疗慢性阻塞性肺疾病的治疗效果（NCT00683722）[6]。共入组62名中度到重度慢性肺阻病人，随机分成接受静脉回输间充质干细胞的治疗组和安慰剂组，随后接受为期2年的回访。在随访期间，显示间充质干细胞治疗可以显著降低慢性阻塞性肺疾病病人的C反应蛋白，显著改善病人系统性炎症的表现。治疗组没有出现回输毒性、死亡或者严重的不良反应事件，说明间充质干细胞治疗非常安全，病人依从性良好。
干细胞治疗肺纤维化
特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性、纤维化间质性肺炎，难以诊断，常常从症状发作到准确诊断之间具有时间差异，难以早期诊断。大量临床前实验显示，间充质干细胞能够有效改善肺部纤维化，或将成为特发性纤维化的潜在治疗方向。有临床试验结果表明，间充质干细胞治疗特发性肺纤维化可使部分患者的病情得到有效缓解。
2018年，第三军医大学西南医院报道了间充质干细胞治疗放射性肺纤维化的结果。入组病人8例，通过支气管镜对肺纤维化病灶部位灌洗并单次注入间充质干细胞。8位患者均能够耐受间充质干细胞治疗，随访观察无严重不良反应发生。6例患者自述气促、咳嗽等症状有所好转，CT显示肺密度下降，说明间充质干细胞治疗安全性和耐受性良好；能够减轻患者的临床症状，降低肺纤维化密度。
2019年，《干细胞转化医学》（STEM CELLS Translational Medicine）杂志报道了首次在人体内高剂量干细胞治疗特发性肺纤维化伴肺功能快速下降的临床研究结果[8]。该研究共招募20名受试者，随机分为两组，治疗组每3个月进行2次静脉回输间充质干细胞，每次剂量为2*10^8细胞。肺功能指标的分析显示，间充质干细胞有效地遏制特发性肺纤维化的快速进展，具有一定的治疗效果。安全性评估未发现治疗相关的显著不良反应事件，说明高剂量累积性间充质干细胞移植治疗是安全的。
展望
肺与人体呼吸息息相关，一旦肺部出现严重病变将会大大影响人的生活质量。干细胞，尤其是间充质干细胞能够生成大量的生物活性因子，例如抗炎性因子、免疫抑制因子、血管生成因子等，在肺部疾病治疗研究中展现出了巨大的潜力，有助于减轻肺部炎症以及修复重建受损肺组织等。
现有的临床试验结果展示了干细胞治疗肺部疾病的安全性和初步有效性，不过仍然需要更大规模的临床试验结果来进一步证实其长期的安全性和有效性。随着更多临床试验结果的输出，干细胞将对人类肺部治疗与保护作出更大的贡献。
参考文献：
[1] Lung regeneration by multipotent stem cells residing at the bronchioalveolar-duct junction.
[2] Regeneration of functional alveoli by adult human SOX9+ airway basal cell transplantation
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29344809
[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/results?recrs=&cond=ARDS&term=stem+cell&cntry=&state=&city=&dist=
[4] 间充质干细胞治疗急性呼吸窘迫综合征研究进展
http://www.wanfangdata.com.cn/details/detail.do?_type=perio&id=zhjhhhx201705013
[5] In vivo effects of mesenchymal stromal cells in two patients with severe acute respiratory distress syndrome
https://www.researchgate.net/publication/303503214_In_Vivo_Effects_of_Mesenchymal_Stromal_Cells_in_Two_Patients_With_Severe_Acute_Respiratory_Distress_Syndrome
[6] A placebo-controlled, randomized trial of mesenchymal stem cells in COPD.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23172272
[7] 8例临床级脐带间充质干细胞治疗放射性肺纤维化的观察
http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-DSDX201710015.htm
[8] First‐in‐human high‐cumulative‐dose stem cell therapy in idiopathic pulmonary fibrosis with rapid lung function decline. STEM CELLS Translational Medicine
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