酸碱催化剂的选择—化学制药工艺学16

在保证反应效率的情况下，酸碱催化剂的选择要兼顾安全、环保、设备腐蚀和成本等因素。

1 酸碱催化

根据Brϕnsted酸碱理论，能给出质子的物质为酸，能接受质子的物质为碱。这个定义有局限性，如AlCl₃，CuCl₂等金属盐都表现出了酸性，但其不能给出质子。1923年美国化学家吉尔伯特·路易斯提出的一种酸碱理论，即Lewis酸碱理论。该理论认为：凡是可以接受外来电子对的分子、基团或离子为酸（路易斯酸）；凡可以提供电子对的分子、基团或离子为碱（路易斯碱）。

一般情况下，化学制药中的酸碱催化是指溶液中的酸碱催化有机反应的过程。如缩醛形成及水解、芳香亲电反应、Beckmann重排等都是酸催化反应，而Aldol缩合、Claisen缩合反应都是碱催化反应。此外，酯、酰胺和腈的水解反应酸碱催化皆可。

酸碱催化的速率常数与酸（碱）浓度或者pH值有关（参见：酸碱催化反应动力学特征）。总的来说，酸碱性越强，浓度越高，酸碱催化作用也越强。

k = k_H[H⁺]或者k = k_HA[HA]

k = k_OH[OH^-]或者k = k_B[B]

式中，k_H和k_HA为酸催化剂催化常数，k_OH和k_B为碱催化剂的催化常数。

2 酸碱催化剂分类

(1)  常见的酸催化剂

①  无机酸：HCl、HBr、HI、硫酸和膦酸等。

②  强酸弱碱盐：氯化铵、氯化铁、氯化铝、溴化铜等

③  有机酸：对甲苯磺酸、草酸、三氟甲磺酸、乙酸等

(2)  常见的碱催化剂

①  金属氢氧化物：NaOH、KOH、CsOH等。

②  强碱弱酸盐：NaHCO₃、K₂CO₃、NaOAc、Cs₂CO₃等。

③  有机碱：三乙胺、DBU、DABCO、吡啶、哌啶等。

④  醇盐和氨盐：叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠等。

⑤  有机金属化合物：NaH、丁基锂、三苯基甲基钠。

3 酸碱催化剂的选择原则

(1)  一般首先选用强酸强碱以保证反应可以顺利进行。

实例1：Claisen重排反应

在介绍这个例子之前，我们介绍一个新的概念—pK_a 规则：弱碱可以脱去弱酸分子中的氢生成较强的碱，尽管热力学上可能不利，但反应往往是快速可逆的, 只要酸的pK_a值减去碱的pK_b值不大于8。

如上述两分子酯缩合成b-酮酯的反应，就可以用乙醇钠作为催化剂，因为25-17 = 8。

而如果酯的alfa-H酸性更弱时，则需要使用更强的碱，如三苯基甲基钠。

(2)  选用酸碱催化剂时要考虑其在溶剂中溶解性，因为溶解性直接决定了反应体系中酸碱的浓度和pH。如无机碱NaOH和KOH在有机溶剂中的溶解性很差，可以考虑用有机碱或者醇盐替代。

(3)  在选择酸碱催化剂时要考虑催化剂自身的性质，以避免反应中出现不必要的副产物和安全问题。如使用硫酸时会常常伴有脱水和氧化的过程，许多金属卤化物和锂试剂需要无水的反应条件且易燃易爆等。

(4)  在保证反应效率的情况下，要优先考虑酸碱性较弱的催化剂并尽量减少催化剂的使用量，以减少安全、环保以及设备腐蚀的问题。

实例2：氯喹中间体合成

间氯苯胺与原甲酸三乙酯反应生成脒酯的反应，只需使用弱酸NH₄Cl即可。

(5)  兼顾成本。在考虑反应效率、安全、设备腐蚀等问题后还要兼顾成本的问题。

4 金属氧化物

此外金属氧化物，如Nb₂O₅、SiO₂、MgO、Al₂O₃、CeO₂等也可以作为酸碱催化剂用于催化多种反应。其相比于均相酸碱催化剂具有可回收、对设备腐蚀性小、同时有的氧化物兼具酸碱位点，这是一般均相酸碱催化剂无法比拟的优势，因此可以更有效的催化某些有机反应。

实例3

（ChemCatChem DOI: 10.1002/cctc.201500672）

十二酸与苯胺生成酰胺的反应中，Nb₂O₅表现出了比均相酸催化剂更好的催化活性。

实例4

MgO可以催化尿素和1,2-丙二醇反应生成碳酸丙烯酯。

实例5

（Chem. Sci. DOI: 10.1039/C6SC05642C）

P掺杂的氧化铈 CePO₄同时具有酸碱位点，因此可以同时活化羰基和羟基，从而促进缩醛反应的进行。