三阴性乳腺癌新疗法——BBOX1抑制剂 / 开普饭

三阴性乳腺癌（TNBC）因雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性表达得名，虽然仅占所有乳腺癌的15％-20％，但却是其中最致命的一种，五年生存率为77％，其它类型的乳腺癌的五年生存率为93％。

与其它呈激素受体或HER2阳性的癌症不同，三阴性乳腺癌几乎无靶向疗法可用，患者只能依靠手术、化疗和放疗来进行治疗，这些疗法的效果不如靶向治疗，而且会伤害健康组织。

7月20日，发表在Cancer Discovery杂志上的一项新研究中，德克萨斯大学西南医学中心（UTSW）的张青博士团队发现BBOX1可以作为三阴性乳腺癌的可行治疗靶点。这可能为部分缺乏有效治疗选择，且往往面临不良预后的患者带来希望。

图片来源：Cancer Discovery

张青博士是UTSW病理学系的副教授。为了寻找三阴性乳腺癌的可行药物靶点，他的研究团队将重点放在了α-酮戊二酸（2-oxoglutarate, 2OG）依赖性酶上，这是一个包含70种酶的酶家族，其中一些酶在细胞中起着氧传感器的作用。为了确定这些酶在三阴性乳腺癌中的作用，研究人员使用一个小干扰RNA（可关闭特定基因表达的遗传片段）库，分别关闭了不同三阴性乳腺癌和健康人群乳腺细胞系中α-酮戊二酸依赖酶家族的每个成员。

研究重点迅速缩小到一个特定酶——BBOX1（gamma-butyrobetaine hydroxylase 1）上，BBOX1可促进肉碱的细胞合成，肉碱在能量代谢中起着关键作用。当负责产生BBOX1的基因被关闭时，对健康的乳腺细胞没有任何作用，但三阴性乳腺癌细胞停止分裂并最终死亡。

BBOX1以酶依赖性方式促进三阴性乳腺癌细胞生长（图片来源：Cancer Discovery）

同时，编码BBOX1基因的过表达会导致三阴性乳腺癌细胞株大量增殖。进一步的研究表明，引起这种作用的并不是肉碱（BBOX1酶的最终产物）。BBOX1本身似乎是三阴性乳腺癌细胞存活和生长的关键。

为了研究BBOX1如何发挥这种作用，研究人员搜寻了BBOX1在细胞中与哪些蛋白质相互作用。实验结果表明，BBOX1能专一结合一种蛋白质IP3R3，此前的研究表明IP3R3与其它恶性肿瘤有关。IP3R3在帮助线粒体从糖中获取能量中非常重要。BBOX1能与IP3R3结合并阻止其降解，从而为三阴性乳腺癌细胞提供了生长所需的能量。

BBOX1与IP3R3相互作用并调节IP3R3的稳定性（图片来源：Cancer Discovery）

另一方面，清除BBOX1可能会阻止三阴性乳腺癌肿瘤的发展，这一结论在小鼠实验中得到了证明。向小鼠注射经过修饰后直接关闭BBOX1基因的三阴性乳腺癌细胞，阻止了原发肿瘤的生长。在第二种方法中，研究人员将肿瘤细胞注射到小鼠体内，不影响癌细胞的生长直到变为较大的肿瘤。然后，向小鼠喂食强力霉素（一种抗生素）来关闭BBOX1基因。研究人员发现这些肿瘤停止生长并缩小。