【干货】国内小分子抗肿瘤药物自主研发概况（下篇）
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10. 尚未明确具体类型的实体瘤
此类药物尚未在临床试验公示信息中明确具体的适应证类别。
10.1 ACC006
ACC006是由扬州艾迪生物科技有限公司研发的1.3类新药，即“用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂”，扬州艾迪未披露该药的任何信息，然而该公司申请的与光学拆分相关的专利仅涉及伊曲康唑，并且指出，拆分所得的2S,4R,2’S-伊曲康唑晶型具有良好的抗肿瘤活性，因此可以推测，ACC006就是2S,4R,2’S-伊曲康唑。
ACC006原料药与口服液的新药临床申报于2016年2月获CDE受理，后经特殊审评于2016年10月获准临床。
药物临床试验登记与信息公示平台仅于2017年5月5日公示了一项“ACC006口服溶液在晚期实体瘤患者中耐受性及药代动力学Ⅱ期临床研究（登记号：CTR20170407）”，该项试验尚未启动受试者招募工作，共计划入组27~41人。
10.2 AL2846
AL2846是c-met酪氨酸激酶受体抑制剂，抑制其他Flt4、血管内皮生长因子受体、和Ron的酪氨酸激酶受体。在人类的胃癌SGC 7901、乳腺癌MDA-MB-435、结肠癌colo205和肾细胞癌786-O各种异种模型中AL2846已经被证实具有显著活性，AL2846也具有良好的生物利用度。
药物临床试验登记与信息公示平台仅于2016年8月15日公示了一项“AL2846胶囊耐受性和药代动力学Ⅰ期临床试验（登记号：CTR20160537）”，该项试验以晚期恶性实体瘤患者为研究对象，尚处于受试者招募阶段，计划入组20~50人，但暂未披露首例受试者入组时间。
10.3 AL8326
AL8326是由南京爱德程医药科技有限公司研发的一种多靶点激酶抑制剂，主要抑制c-Kit、成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子 (Flt1, Flt4 and KDR)血小板衍生生长因子和 Ret的酪氨酸激酶受体。在大鼠药代动力学资料中，AL8326口服给药也有良好的效果，半衰期为1.8小时，生物利用度良好。
AL8326原料药与片剂的新药临床申报（1.1类）于2014年12月获受理，后经特殊审评于2016年2月获准临床。
药物临床试验登记与信息公示平台于2017年2月3日公示了一项“一项在晚期实体瘤患者中进行 AL8326的单药单次、多次剂量递增耐受性和药代动力学研究（登记号：CTR20170045）”，该项试验尚未启动受试者招募，计划入组20~40人。
10.4 APG-1387
APG-1387是由江苏亚盛医药公司研发的一种IAP（凋亡抑制蛋白）二聚体抑制剂，其对XIAP、c IAP1和c IAP2亚型的Ki分别为1、30、20 nmol/L。体外研究显示，APG-1387在1~10 nmol/L时，可诱导c IAP1 降解，有效抑制大量人癌症细胞系。APG-1387在MDA-MB-231和SK-OV-3 的荷瘤动物中的IC50分别为10和23 nmol/L。APG-1387单药对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞有一定的增殖抑制作用，EGFR抑制剂对 MDA-MB-231细胞几乎没有影响，两药联用较APG-1387 单药有明显的增殖抑制作用和促凋亡作用（P＜0.01），其机制可能与联合用药降低p-ERK1/2水平以及激活凋亡通路有关。此，可以推断，APG-1387和 EGFR抑制剂的联合用药，在三阴性乳腺癌的临床治疗中将会有良好的应用前景。
亚盛医药在新药创制重大专项的支持下递交的APG-1387原料药与注射用剂型的临床申报于2013年6月获CDE受理，而后经特殊审评于2014年12月获准临床。
药物临床试验登记与信息公示平台于2015年4月3日公示了一项“APG-1387治疗晚期实体瘤患者的开放性剂量爬坡I期临床试验的安全性、耐受性以及药代动力学/药效动力学研究（登记号：CTR20150161）”，该项临床试验以晚期实体瘤患者为对象，尚处于受试者招募阶段，首例受试者于2015年4月2日入组，共计划入组30~50人。
10.5 BGB-283
BGB-283是百济神州研发的口服、选择性第2代BRAF抑制剂，2013年6月，百济神州以2.33亿美元的价格向德国默克公司转让了BGB-283除中国以外的其他地区研发和销售权。
BGB-283原料药与胶囊剂的临床申报（1.1类，新药创制专项支持）于2014年5月获CDE受理，后经特殊审评于2015年7月获准临床，拟用于治疗大肠癌或黑色素瘤。
药物临床试验登记与信息公示平台于2015年10月8日披露了一项“评价BGB-283在中国恶性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征以及食物影响和初步疗效的Ⅰ期研究（登记号：CTR20150575）”，该项试验尚处于受试者招募阶段，首例受试者于2015年10月8日入组，计划入组45人。
10.6 BGB-290
BGB-290是由百济神州开发的口服PARP抑制剂，并将BGB-290除中国以外其他地区的开发与销售权转让给德国默克公司。
BGB-290原料药与胶囊剂的1.1类新药临床申报于2015年11年获CDE受理，后经特殊审评于2016年8月获准临床。
药物临床试验登记与信息公示平台于2016年12月7日公示了一项“评估BGB-290在中国晚期实体肿瘤患者的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性的Ⅰ期、开放、多中心的剂量递增、扩展研究”，登记号为CTR20160828，该项试验尚未启动受试者招募，计划入组36~88人。
10.7 C118P
C118P是南京圣和药业自主研发的微管蛋白类抗肿瘤药，与紫杉醇等相似，C118P通过作用于微管蛋白而产生抗肿瘤药物。但是相比于紫杉醇，C118P还具有肿瘤新生血管抑制作用，能在攻击癌细胞的同时，通过抑制新生血管而“饿死”癌细胞。
南京圣和药业股份有限公司在新药创制专项的支持下按1.1类递交的C118P原料药与注射用制剂临床申报于2014年8月获CDE受理，后经特殊审评于2015年批准临床。
药物临床试验登记与信息公示平台于2016年5月9日公示了一项“注射用C118P在恶性实体肿瘤患者中单/多次给药剂量递增Ia期临床研究（登记号：CTR20160255）”该项临床试验尚未启动受试者招募，计划入组27人。
10.8 CM118
CM118是由上海再新医药科技有限公司申报的同时作用于c-met与ALK两种靶点的小分子靶向抗肿瘤药。国内有博士论文研究显示，CM118对ALK与c-met抑制作用的IC50分别为60±10nM与40±5nM。该药原料与片剂的1.1类临床申报于2014年10月获CDE受理，后经特殊审评于2016年3月获准临床。
药物临床试验登记与信息公示平台于2016年9月30日公示了一项“CM118片治疗晚期恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学与初步疗效的Ⅰ期临床研究（登记号：CTR20160477）”，该项试验尚处于受试者招募阶段，计划入组35人，但暂未披露首例受试者入组时间。
10.9 HMPL-453酒石酸盐
HMPL-453是和记黄埔医药开发的一种靶向成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的新型高选择性小分子抑制剂，其与其他药物相比表现出药效强，激酶选择性高及安全性更佳的特点。和记黄埔医药正在澳大利亚展开HMPL-453的一项Ⅰ期临床研究（NCT02966171）。
HMPL-453酒石酸盐原料药与片剂的1.1类新药临床申报于2016年2月获CDE受理，后经特殊审评于2016年11月获准临床。
药物临床试验登记与信息公示平台于2017年7月28日公示了一项“评价HMPL-453治疗晚期恶性实体肿瘤患者安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的多中心、开放的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（登记号：CTR20170175）”，该项试验已启动受试者招募，首例受试者于2017年6月23日入组，共计划入组81人。
10.10 HS-10241
HS-10241是由江苏豪森药业股份有限公司自主研发的c-met抑制剂类小分子靶向抗肿瘤药，其原料药（连云港宏创药业有限公司）与片剂的1.1类临床申报于2015年4月获CDE受理，后经特殊审评于2016年3月获准临床。
最近的，药物临床试验登记与信息公示平台于2017年7月14日公示了一项“HS-10241单药及联合甲磺酸阿帕替尼在晚期实体瘤患者中的耐受性、安全性、药代动力学及疗效的Ⅰ期临床研究（登记号：CTR20170749）”，该试验尚处于受试者招募阶段，首例受试者于2017年8月16日入组，共计划入组80人。
此前，药物临床试验登记与信息公示平台还于2017年3月3日公示了一项“评价单次和多次口服c-MET激酶抑制剂HS-10241在晚期实体瘤受试者中安全性、耐受性和药代动力学特性的临床研究（登记号：CTR20160577）”，该试验亦尚处于受试者招募阶段，首例受试者于2016年12月27日入组，共计划入组41~68人。
10.11 IMP4297
IMP4297是由上海瑛派药业有限公司研发的PARP抑制剂类小分子抗肿瘤药，根据美国癌症协会（AACR）107届年会上的一篇报告，IMP4297具有1-苄基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的结构母核。
IMP4297原料药与胶囊剂的1.1类新药临床申报于2016年4月获受理，后经特殊审评于2017年7月获准临床。
药物临床试验登记与信息公示平台于2017年4月5日公示了一项“评价 IMP4297 胶囊在标准治疗无效的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及药物代谢动力学特征的期临床试验（登记号：CTR20170271）”，该项试验已启动受试者招募，共计划入组30人，但暂未披露首例受试者入组时间。
10.12 NPPH
NPPH是由浙江海药业股份有限公司开发的第二代抗肿瘤光敏剂，分子式为C39H48N4O4，相对分子量为636.37，属于结构单一、长激发波长、暗毒性小的二氢卟酚类，其化学结构式如下图所示。
NPPH具有很好的光动力活性，理想的作用光谱以及很好的靶向性，对肿瘤组织的穿透率高，较第一代光敏剂相比，其光毒性明显降低，基本无须避光，用量小、使用方便，是一种极具市场潜力的光动力疗法。
海正药业按1.1类递交的NPPH原料药与注射用剂型临床申报于2013年2月获CDE受理，后经特殊审评于2014年7月获准临床。
药物临床试验登记与信息公示平台于2016年11月22日公示了一项“注射用HPPH剂量递增光动力治疗肿瘤患者的Ⅰ期安全性、耐受性、药代动力学临床研究”，登记号为CTR20160425，该项临床试验以食管癌、皮肤癌等肿瘤的患者为研究对象，尚处于受试者招募阶段，首例受试者于2015年5月3日入组，计划入组30人，已入组20人。
10.13 SC10914
SC10914是由江苏青峰药业有限公司研发的PARP抑制剂类小分子抗肿瘤药物，该类药物通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而增效放疗及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。
青峰药业递交的SC10914原料药与片剂的临床申报于2015年6月获CDE受理（1.1类），后经特殊审评于2016年8月获准临床。
药物临床试验登记与信息公示平台于2016年9月27日公示了一项“评价SC10914在晚期实体肿瘤患者中的安全性、耐受性，药代动力学/药效动力学及初步疗效的I期临床研究（登记号：CTR20160752）”，该试验尚未启动受试者招募工作，计划入组38~66人。
10.14 SHR7390
SHR7390是由江苏恒瑞医药股份有限公司研发的靶向MEK1/2的选择性小分子抑制剂。恒瑞医药按1.1类递交的SHR7390原料药与片剂的临床申报于2014年12月获CDE受理，后经特殊审评于2016年3月获准临床，拟用于结肠癌、肺癌、黑色素瘤等实体肿瘤的治疗。
药物临床试验登记与信息公示平台于2016年9月27日公示了一项“SHR7390片在晚期实体瘤患者中的耐受性及药代动力学I期临床研究（登记号：CTR20160718）”，该项试验尚处于受试者招募阶段，首例受试者于2016年12月20日入组，计划入组60人。
药物临床试验登记与信息公示平台还于2017年6月30日公示了一项“SHR7390联合SHR-1210在晚期实体瘤患者中的耐受性及药代动力学I期临床研究（登记号：CTR20170611）”，该项试验尚未启动受试者招募，计划入组60人。其中的SHR-1210是由恒瑞医药自主研发的PD-1单抗类治疗用生物制品，该单抗于2016年2月获准临床，属于新药创制重大专项支持的项目。
10.15 XCCS605B
XCCS605B是一种具有选择性的激酶抑制剂，可用于抗肿瘤增效剂，药理试验表明，联合用药能够显著增效DNA损伤药物如吉西他滨对肿瘤细胞的增殖抑制作用。
2014年12月，浙江医药股份有限公司新昌制药厂按1.1类递交了XCCS605B原料药与注射用剂型的临床申报，后经特殊审评于2016年2月获准临床，其拟定适应证为结肠癌、胰腺癌、乳腺癌。
药物临床试验登记与信息公示平台于2017年5月25日公示了一项“XCCS605B在晚期肿瘤患者中单独和联合吉西他滨治疗的Ⅰ期临床试验（登记号：CTR20160796）”，该项试验以晚期恶性肿瘤患者为研究对象，尚未启动受试者招募，计划入组35~44人。
10.16 艾诺赛特（ACP）
艾诺赛特是由上海奥奇医药科技有限公司申报的一种1.1类新药，目前与之相关的信息极为匮乏。根据上海奥奇仅有的两件国内专利申请判断，艾诺赛特很有可能是一种具有A-失碳-5α雄甾烷的血管生成抑制剂类抗肿瘤药。
上海奥奇按1.1类递交的艾诺赛特原料药与胶囊剂临床申报于2013年3月获受理，后经特殊审评于2014年3月获准临床。
药物临床试验登记与信息公示平台于2015年1月12日公示了一项“艾诺赛特在晚期实体瘤患者中单次和多次口服给药的Ⅰ期临床试验（CTR20160755）”，该项试验以晚期实体瘤患者为研究对象，首例受试者于2014年12月25日入组，已于2016年12月15日完成试验，共入组42人。
10.17 安替安吉肽
安替安吉肽属是一种含有18个氨基酸的新型整合素阻断剂类多肽，临床前体内外研究均证实该多肽对于胃癌、非小细胞肺癌、肝癌以及结直肠癌等肿瘤具有良好的抑制效果。
内蒙古天奇药业集团有限公司的前身内蒙古奇特生物高科技术（集团）有限公司于2012年5月按1.1类递交了安替安吉肽原料药与注射用剂型的临床申报，后经特殊审评与2013年9月获准临床。2015年10月，赛升药业以5000万元的成交价，购得该药原料药与制剂的临床批件。
药物临床试验登记与信息公示平台于2015年7月20日公示了一项“注射用安替安吉肽（HM-3）单药治疗晚期恶性实体肿瘤Ⅰa期临床研究（登记号：CTR20150368）”，该项试验以晚期恶性实体瘤患者为研究对象，尚处于受试者招募阶段，计划入组36人，但暂未披露首例受试者入组时间。
10.18 谷美替尼
谷美替尼是由上海药物研究所开发，后转让给绿谷制药C-MET抑制剂类小分子靶向抗肿瘤药，其原料药与片剂的1.1类新药临床申报于2016年3月获受理，后经特殊审评于2017年1月获准临床。
药物临床试验登记与信息公示平台于2017年8月12日公示了一项“一项评估SCC244在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性的Ⅰ期临床研究（登记号：CTR20170161）”，此为一项国际多中心临床试验，共计划招募113人，其中中国73人。
10.19 环米德吉
环米德吉是由江苏恒瑞医药股份有限公司开发的Hedgehog通路抑制剂，是国外已上市药物vismodegib类似物。
恒瑞医药按1.1类递交的环咪德吉原料药与片剂的临床申报于2013年6月获CDE受理，后经特殊审评于2014年5月获准临床。
药物临床试验登记与信息公示平台于2015年4月23日公示了一项“环咪德吉片在肿瘤患者中单次和多次给药的安全性及药代动力学研究的Ⅰ期临床试验（登记号：CTR20150231）”，该项试验尚处于受试者招募阶段，首例受试者入组时间为2014年11月19日，共计划入组30人。
10.20 凯泰酮胺
凯泰酮胺是由广州顺健生物医药科技有限公司于2014年9月按1.1类递交临床申报的第二代c-met抑制剂类小分子靶向抗肿瘤药物，后经特殊审评于2016年2月获准临床，拟药用胶囊剂。2014年4月，广药集团以引进创新团队的形式将该药收入旗下。专业数据库中与之相关的信息较少。
药物临床试验登记与信息公示平台仅于2016年3月18日公示了一项“HQP8361（即凯泰酮胺）治疗晚期实体瘤患者剂量递增的Ⅰ期临床试验（登记号：CTR20160141）”，该试验以晚期实体瘤患者为研究对象，尚处于受试者招募阶段，首例受试者于2016年4月21日入组，共计划入组25~40人。
10.21 康布斯汀
康布斯汀是我国自主研发的首个破坏肿瘤脉管系统的抗肿瘤药物，结构式如下图所示。
康布斯汀的作用机制不同于血管生成抑制剂类药物，后者只能阻止新血管的生成，而康布斯汀能针对肿瘤的血管显示出特异性靶向和破坏已生成的肿瘤血管，使肿瘤得不到氧气和营养，直至肿瘤饿死。
上海华理生物医药有限公司于2012年3月按1.1类递交康布斯汀原料药与注射用针剂的临床申报，后经特殊审评于2012年12月获批进入临床试验。
药物临床试验登记与信息公示平台仅于2016年1月26日公示了一项“注射用康布斯汀单次和多次给药耐受性及药代动力学研究（登记号：CTR20150849）”，该项试验以恶性实体瘤患者为研究对象，但尚未启动受试者招募，计划入组13~27人。
10.22 康尼替尼
康尼替尼是由北京康辰药业有限公司自主研发的一种小分靶向抗肿瘤药。2015年9月，在新药创制专项的支持下按1.1类递交了原料药与片剂的临床试验，后经特殊审评于2016年4月获准临床。专业数据库中与之相关的信息较少。
药物临床试验登记与信息公示平台仅于2016年10月29日公示了一项“评价康尼替尼治疗复发或转移性恶性实体肿瘤的安全性、耐受性和药代动力学的开放、剂量递增的I期临床研究”，登记号为CTR20160734，该项试验以恶性实体瘤患者为研究对象，尚处于受试者招募阶段，首例受试者入组时间为2017年3月1日，共计划入组45人。
10.23 磷酸源生萘啶
磷酸源生萘啶是广州源生医药科技有限公司申报的wnt通路抑制剂，用于治疗肿瘤和纤维化重大疾病。2015年7月6日，在新药创制专项的支持下按1.1类递交了临床申报，后于2016年4月获批临床。专业数据库中与之相关的信息较少。
药物临床试验登记与信息公示平台仅于2017年5月18日公示了一项“磷酸源生萘啶（CGX1321）治疗晚期胃肠道癌症的开放性剂量递增研究（I期，登记号：CTR20170070）”，该项试验是晚期胃肠道癌症患者为研究对象，处于受试者招募阶段，暂无首例受试者入组时间的信息，共计划入组50人。
10.24 马来酸舒布替尼
马来酸舒布替尼是由连云港润众制药有限公司（报原料）与江苏正大天晴药业股份有限公司（报胶囊制剂）于2011年9月联合申报的1.1类化药新药，本品是一种小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包括：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、c-kit与PDGFR。2012年8月完成特殊审批，获准临床。
药物临床试验登记与信息公示平台于2015年11月9日公示了一项“马来酸舒布替尼胶囊耐受性和药代动力学Ⅰ期临床试验（登记号：CTR20130334）”，该项试验以晚期恶性实体瘤患者为研究对象，考察舒布替尼的药代动力学与药效动力学，并已完成受试者招募，首例受试者于2013年4月2日入组，共入组23人。
10.25盐酸哌罗替尼
盐酸哌罗替尼是由四环医药控股集团有限公司的全资子公司山东轩竹医药科技有限公司自主开发的新一代针对EGFR家族的广谱、不可逆的受体酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物。2013年12月，轩竹医药科技按1.1类递交了盐酸哌罗替尼原料药与片剂的临床申报，后经特殊审评于2015年8月获准临床。本品先前于2014年11月获FDA批准在美国进行临床试验。
药物临床试验登记与信息公示平台仅于2015年12月1日公示了一项“KBP-5209（即盐酸哌罗替尼）治疗晚期实体肿瘤的I期临床研究（登记号：CTR20150792）”，该项试验以晚期实体瘤患者为研究对象，考察哌罗替尼的药代动力学与药效动力学，但尚处于受试者招募阶段，计划入组48人，但却未披露首例受试者入组时间。
11. 总结
2017年4月，全球规划最大的基于癌症激酶靶点的高能量细胞筛选库在中国科学院强磁场科学中心建成。该细胞库囊括了近70种癌症激酶靶点，细胞种类达150余种，几乎覆盖了目前已知的与肿瘤发生发展相关的全部激酶及激酶突变细胞。该细胞库的建成，填补了国内新药创制领域此类检测体系的空白，将为抗肿瘤新药研发提供有力支撑。
正是由于癌症治疗中存在的众多作用靶点，抗肿瘤药物的研发成为国内外新药研制最为活跃的领域之一，国内企业也在其中展露头脚。贝达药业自主研发并于2011年获准生产的盐酸埃克替尼片（商品名“凯美纳”），为国内企业小分子抗肿瘤药物的自主研发树立了良好的典范。凯美纳不仅在上市后为贝达药业带来了丰厚的市场回报，更被前卫生部部长誉为“民生领域堪比两弹一星的重大突破”。在商业利益的驱动下、国家政策的支持下，为了满足国内公众卫生对抗肿瘤药的需求，国内企业纷纷投入新型抗肿瘤药物的研发，并有近百种小分子抗肿瘤药物获得了临床批件。
启动临床试验，是新药研发中具有里程碑意义的一步，是将批件产业化的重要环节，也是药物信息披露的一个时间节点，因此本文重点考察了已进入临床试验公示阶段的国内企业自主研发的小分子抗肿瘤药物的临床试验进展。当然在考察中发现，相当数量的临床试验的首例受试者入组时间会早于临床试验的公示时间，因此无法排除已经进入试验阶段但尚未公示的情况，笔者将密切跟踪此类药物的进展。
最后，由于笔者精力与能力的限制，纳入考察的药物品种与各药物的信息，均会有所遗漏，还望广大读者不吝补充、斧正。
新闻来源：药智网