【衡道丨干货】滤泡性淋巴瘤病理诊断基础（下）
经常有人问：学习淋巴瘤诊断如何入门？个人觉得可以用盖房子做个比喻：学习开始前，心中要建立一个知识框架，即关于淋巴瘤需要掌握哪些内容；学习过程中，主动为这个框架增砖添瓦，每次增加一小点点，不要贪多。随着房屋日益坚固，自己也变得更加游刃有余。
言归正传，在所有淋巴瘤里，滤泡性淋巴瘤比较常见，并且形态独特，用来作为淋巴瘤入门学习再合适不过。
上篇详见（【衡道丨干货】滤泡性淋巴瘤病理诊断基础（上））
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病理特征
4、肿瘤分级
在FL中，中心母细胞的数目因病例而异，是分级基础（如下表所示），通常认为随着中心母细胞数量的增加而恶性程度增加。
根据WHO的分类方法，FL总共分为3级，大多数FL是1-2级，合称低级别FL。其中3级又分为3A和3B级。
在分级过程中，必须检查多个切片，并根据具有代表性的滤泡样本估计中心母细胞的数量。
图15：滤泡性淋巴瘤，1-2级，滤泡内肿瘤细胞以中心细胞为主，仅可见个别中心母细胞，数量<15个/HPF。（图片来自参考文献2）
图16：滤泡性淋巴瘤，3A级，滤泡内中心母细胞数量明显增加，数量>15个/HPF，与中心细胞混合分布。（图片来自参考文献2）
图17：滤泡性淋巴瘤，3B级，滤泡内中心母细胞数量明显增加，并且呈实性片状分布，数量明显>15个/HPF。（图片来自参考文献2）
图18：滤泡性淋巴瘤，少见情况下，部分区域可出现从以中心细胞为主（1级到2级，图中左侧）到以中心细胞为主（3级，图中右侧）的骤然过渡。（图片来自参考文献2）
5、免疫组化
肿瘤表达广谱B细胞抗原（CD19，CD20，CD22，CD79a，PAX5）；
肿瘤表达具有轻链限制性的表面免疫球蛋白；
BCL2：在85-90%的1-2级FL中以不同比例表达，在<50%的3级FLs中表达；
BCL6：在FL中不同程度表达，在滤泡间区表达下调；
CD10：大多数FL表达，在滤泡中的表达通常强于滤泡间；
CD21或CD23：通常较正常滤泡稀疏且不规则，在弥漫区缺乏FDC细胞；
Ki-67：1-2级增殖分数常小于20%，3级增殖分数常大于30%；
IRF4/MUM1：大多数病例阴性；
CD43：阴性（罕见病例CD43阳性，通常为具有弥漫大B区域的3级FL）；
CD5：阴性（罕见病例CD5阳性）；
Cyclin D1：阴性；
肿瘤滤泡还含有滤泡型T细胞（CD3、CD4、CD57、PD1和CXCL13阳性）。
疾病亚型
1、原位滤泡性淋巴瘤（In Situ Follicular Lymphoma，ISFN）
定义：
是指在反应性淋巴结中，携带BCL2易位特征的克隆B细胞定植在生发中心。
临床：
临床少见；
患者多为中老年人，男女均可发病；
病变可发生在淋巴结或脾脏淋巴组织；
患者一般无症状；
通常认为这可能是一个癌前病变过程；
极少进展为显性淋巴瘤；
在进展为FL前无需治疗；
预后良好。
病理：
光镜下常难以识别；
淋巴结结构通常完整，与反应性淋巴结相似；
受累淋巴结中仅部分滤泡形态单一；
受累滤泡主要由中心细胞组成，套区常完整；
缺乏滤泡间浸润；
受累滤泡BCL2更加明亮；
受累滤泡CD10表达增加；
受累滤泡Ki-67增殖指数较低；
大多数具有BCL2重排。
鉴别：
需鉴别经典FL累及部分淋巴结，形态如下：
①表现为淋巴结部分区域破坏；
②常有滤泡间浸润；
③生发中心的BCL2或CD10免疫染色是可变的，不一定是强阳性。
图19：原位滤泡性淋巴瘤，滤泡排列并不拥挤，大部分滤泡BCL2阴性，但有个别滤泡BCL2呈强阳性。（图片来自参考文献2）
2、十二指肠型滤泡性淋巴瘤（Duodenal-Type Follicular Lymphoma）
定义：
是FL的一种特殊变体，具有独特的临床和生物学特征。
临床：
在胃肠道淋巴瘤中少见，约占4%；
好发于中年人，中位年龄约50岁；
女性多见；
十二指肠最常受累；
胃、小肠和直肠也可受累；
在内镜下，最常见粘膜多发结节/息肉状；
通常不伴有黏膜溃疡；
大多患者处于临床Ⅰ/Ⅱ期；
病变通常是局限性的；
绝大部分不需要治疗；
预后良好。
病理：
肿瘤性滤泡累及粘膜/粘膜下层；
固有肌层通常不受累；
肿瘤性滤泡主要由中心细胞组成；
肿瘤细胞也可浸润到滤泡外的固有层；
绝大多数为低级别，1-2级；
免疫表型与经典FL相似；
大多数病例具有BCL2重排；
增殖指数通常较低。
鉴别：
需要鉴别典型FL累及肠道，特征如下：
①通常与肠系膜淋巴结有关；
②缺乏惰性临床特征；
③通常肠壁更广泛的受累，并浸润固有肌层；
④表现出细胞学分级的差异。
图20：十二指肠型滤泡淋巴瘤，肿瘤性滤泡通常位于十二指肠黏膜内。（图片来自参考文献3）
3、睾丸滤泡性淋巴瘤（Testicular follicular lymphoma）
定义：
睾丸滤泡性淋巴瘤是FL的一个独特变种。
临床：
好发于儿童，成人少见；
患者常表现为单侧睾丸肿大；
肿瘤通常为局限性；
预后良好。
病理：
通常组织分级较高，常为3A级；
缺乏BCL2重排。
4、滤泡性淋巴瘤弥漫变异型（Diffuse follicular lymphoma variant）
定义：
一种由中心细胞和中心母细胞组成的弥漫性淋巴瘤，以中心细胞为主。
病理：
肿瘤以弥漫性生长方式为主；
通常为低级别（1-2级）；
免疫与经典FL一致，例如CD10+，BCL6+，BCL2+，CD5-，CD43-，Cyclin D1−；
CD21不显示滤泡树突网；
CD23表达常见；
大多数病例具有BCL2重排。
备注：
诊断需慎重，应首先排除取材因素，并除外其他淋巴瘤；
以大的滤泡中心细胞为主的弥漫性淋巴瘤（>15个中心细胞/HPF；3级）应归类为DLBCL。
5、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤（Primary cutaneous follicle centre lymphomas）
临床：
约占原发性皮肤B细胞淋巴瘤的50%；
好发于中年人，男女比例1.5：1；
最常见的是头皮、前额和躯干；
通常表现为局灶皮肤红斑或丘疹；
皮肤表面光滑，无溃疡；
少数患者表现为多灶病变；
预后良好，5年生存率95%以上；
可复发，约10%病例发生播散。
病理：
肿瘤累及真皮和皮下；
肿瘤呈滤泡性、滤泡和弥漫混合型；
肿瘤细胞浸润血管和皮肤附件；
表皮通常不受累；
肿瘤细胞由中心细胞和中心母细胞混合组成；
肿瘤细胞表达BCL6；
肿瘤细胞不同程度表达CD10；
BCL2表达率较低；
BCL2重排发生率较低。
6、儿童型滤泡性淋巴瘤（Pediatric-Type Follicular Lymphoma，PTFL）
定义：
是一种好发于儿童及青少年的罕见的滤泡性淋巴瘤。
临床：
大多数患者年龄在5至30岁之间；
少数患者发生在40岁以上；
男性多见，男女比例约10：1；
好发于头颈部淋巴结或扁桃体；
骨髓受累少见；
B症状少见；
大多数患者为Ⅰ-Ⅱ期；
几乎总是局限性的；
复发和进展罕见。
病理：
受累淋巴结周围常残留正常淋巴结结构；
肿瘤呈结节状或结节和弥漫混合性生长；
肿瘤性滤泡常大小不一、形状不规则；
肿瘤性滤泡由中等大小或较大的细胞组成；
生发中心可见星空现象，但缺乏极向；
浆细胞稀少；
核分裂像易见；
大多数为3A或3B级，但通常不使用分级。
免疫：
肿瘤细胞表达广谱B细胞标记物；
通常不表达BCL2，少数为弱阳性；
BCL6阳性；
多数病例CD10强阳性；
IRF4/MUM1染色通常为阴性；
CD21和CD23显示滤泡树突网；
Ki-67增殖指数较高，常>30%。
分子：
缺乏BCL2基因重排。
备注：
少数儿童型滤泡性淋巴瘤可发生在成年人，相反，青少年也可能发生成人型滤泡性淋巴瘤。
图21：儿童型滤泡淋巴瘤，肿瘤由中等大小的母细胞样细胞组成，散在少量巨噬细胞。（图片来自参考文献2）
参考资料：
1.《WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues》
2.《Hematopathology, Second Edition》
3.《Diagnostic Histopathology of Tumors, Fifth Edition》
4.《淋巴瘤病理诊断图谱》