【衡道丨干货】滤泡性淋巴瘤病理诊断基础(下)

经常有人问:学习淋巴瘤诊断如何入门?个人觉得可以用盖房子做个比喻:学习开始前,心中要建立一个知识框架,即关于淋巴瘤需要掌握哪些内容;学习过程中,主动为这个框架增砖添瓦,每次增加一小点点,不要贪多。随着房屋日益坚固,自己也变得更加游刃有余。

言归正传,在所有淋巴瘤里,滤泡性淋巴瘤比较常见,并且形态独特,用来作为淋巴瘤入门学习再合适不过。

上篇详见(【衡道丨干货】滤泡性淋巴瘤病理诊断基础(上)

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病理特征

4、肿瘤分级

在FL中,中心母细胞的数目因病例而异,是分级基础(如下表所示),通常认为随着中心母细胞数量的增加而恶性程度增加。

根据WHO的分类方法,FL总共分为3级,大多数FL是1-2级,合称低级别FL。其中3级又分为3A和3B级。

在分级过程中,必须检查多个切片,并根据具有代表性的滤泡样本估计中心母细胞的数量。

图15:滤泡性淋巴瘤,1-2级,滤泡内肿瘤细胞以中心细胞为主,仅可见个别中心母细胞,数量<15个/HPF。(图片来自参考文献2)

图16:滤泡性淋巴瘤,3A级,滤泡内中心母细胞数量明显增加,数量>15个/HPF,与中心细胞混合分布。(图片来自参考文献2)

图17:滤泡性淋巴瘤,3B级,滤泡内中心母细胞数量明显增加,并且呈实性片状分布,数量明显>15个/HPF。(图片来自参考文献2)

图18:滤泡性淋巴瘤,少见情况下,部分区域可出现从以中心细胞为主(1级到2级,图中左侧)到以中心细胞为主(3级,图中右侧)的骤然过渡。(图片来自参考文献2)

5、免疫组化

  • 肿瘤表达广谱B细胞抗原(CD19,CD20,CD22,CD79a,PAX5);

  • 肿瘤表达具有轻链限制性的表面免疫球蛋白;

  • BCL2:在85-90%的1-2级FL中以不同比例表达,在<50%的3级FLs中表达;

  • BCL6:在FL中不同程度表达,在滤泡间区表达下调;

  • CD10:大多数FL表达,在滤泡中的表达通常强于滤泡间;

  • CD21或CD23:通常较正常滤泡稀疏且不规则,在弥漫区缺乏FDC细胞;

  • Ki-67:1-2级增殖分数常小于20%,3级增殖分数常大于30%;

  • IRF4/MUM1:大多数病例阴性;

  • CD43:阴性(罕见病例CD43阳性,通常为具有弥漫大B区域的3级FL);

  • CD5:阴性(罕见病例CD5阳性);

  • Cyclin D1:阴性;

  • 肿瘤滤泡还含有滤泡型T细胞(CD3、CD4、CD57、PD1和CXCL13阳性)。

疾病亚型

1、原位滤泡性淋巴瘤(In Situ Follicular Lymphoma,ISFN)

定义:

  • 是指在反应性淋巴结中,携带BCL2易位特征的克隆B细胞定植在生发中心。

临床:

  • 临床少见;

  • 患者多为中老年人,男女均可发病;

  • 病变可发生在淋巴结或脾脏淋巴组织;

  • 患者一般无症状

  • 通常认为这可能是一个癌前病变过程;

  • 极少进展为显性淋巴瘤;

  • 在进展为FL前无需治疗;

  • 预后良好。

病理:

  • 光镜下常难以识别;

  • 淋巴结结构通常完整,与反应性淋巴结相似;

  • 受累淋巴结中仅部分滤泡形态单一;

  • 受累滤泡主要由中心细胞组成,套区常完整;

  • 缺乏滤泡间浸润;

  • 受累滤泡BCL2更加明亮;

  • 受累滤泡CD10表达增加;

  • 受累滤泡Ki-67增殖指数较低;

  • 大多数具有BCL2重排。

鉴别:

  • 需鉴别经典FL累及部分淋巴结,形态如下:

    ①表现为淋巴结部分区域破坏;

    ②常有滤泡间浸润;

    ③生发中心的BCL2或CD10免疫染色是可变的,不一定是强阳性。

图19:原位滤泡性淋巴瘤,滤泡排列并不拥挤,大部分滤泡BCL2阴性,但有个别滤泡BCL2呈强阳性。(图片来自参考文献2)

2、十二指肠型滤泡性淋巴瘤(Duodenal-Type Follicular Lymphoma)

定义:

  • 是FL的一种特殊变体,具有独特的临床和生物学特征。

临床:

  • 在胃肠道淋巴瘤中少见,约占4%;

  • 好发于中年人,中位年龄约50岁;

  • 女性多见;

  • 十二指肠最常受累;

  • 胃、小肠和直肠也可受累;

  • 在内镜下,最常见粘膜多发结节/息肉状;

  • 通常不伴有黏膜溃疡;

  • 大多患者处于临床Ⅰ/Ⅱ期;

  • 病变通常是局限性的;

  • 绝大部分不需要治疗;

  • 预后良好。

病理:

  • 肿瘤性滤泡累及粘膜/粘膜下层;

  • 固有肌层通常不受累;

  • 肿瘤性滤泡主要由中心细胞组成;

  • 肿瘤细胞也可浸润到滤泡外的固有层;

  • 绝大多数为低级别,1-2级;

  • 免疫表型与经典FL相似;

  • 大多数病例具有BCL2重排;

  • 增殖指数通常较低。

鉴别:

  • 需要鉴别典型FL累及肠道,特征如下:

    ①通常与肠系膜淋巴结有关;

    ②缺乏惰性临床特征;

    ③通常肠壁更广泛的受累,并浸润固有肌层;

    ④表现出细胞学分级的差异。

图20:十二指肠型滤泡淋巴瘤,肿瘤性滤泡通常位于十二指肠黏膜内。(图片来自参考文献3)

3、睾丸滤泡性淋巴瘤(Testicular follicular lymphoma)

定义:

  • 睾丸滤泡性淋巴瘤是FL的一个独特变种。

临床:

  • 好发于儿童,成人少见;

  • 患者常表现为单侧睾丸肿大;

  • 肿瘤通常为局限性;

  • 预后良好。

病理:

  • 通常组织分级较高,常为3A级;

  • 缺乏BCL2重排。

4、滤泡性淋巴瘤弥漫变异型(Diffuse follicular lymphoma variant)

定义:

  • 一种由中心细胞和中心母细胞组成的弥漫性淋巴瘤,以中心细胞为主。

病理:

  • 肿瘤以弥漫性生长方式为主;

  • 通常为低级别(1-2级);

  • 免疫与经典FL一致,例如CD10+,BCL6+,BCL2+,CD5-,CD43-,Cyclin D1−;

  • CD21不显示滤泡树突网;

  • CD23表达常见;

  • 大多数病例具有BCL2重排。

备注:

  • 诊断需慎重,应首先排除取材因素,并除外其他淋巴瘤;

  • 以大的滤泡中心细胞为主的弥漫性淋巴瘤(>15个中心细胞/HPF;3级)应归类为DLBCL。

5、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤(Primary cutaneous follicle centre lymphomas)

临床:

  • 约占原发性皮肤B细胞淋巴瘤的50%;

  • 好发于中年人,男女比例1.5:1;

  • 最常见的是头皮、前额和躯干;

  • 通常表现为局灶皮肤红斑或丘疹;

  • 皮肤表面光滑,无溃疡;

  • 少数患者表现为多灶病变;

  • 预后良好,5年生存率95%以上;

  • 可复发,约10%病例发生播散。

病理:

  • 肿瘤累及真皮和皮下;

  • 肿瘤呈滤泡性、滤泡和弥漫混合型;

  • 肿瘤细胞浸润血管和皮肤附件;

  • 表皮通常不受累;

  • 肿瘤细胞由中心细胞和中心母细胞混合组成;

  • 肿瘤细胞表达BCL6;

  • 肿瘤细胞不同程度表达CD10;

  • BCL2表达率较低;

  • BCL2重排发生率较低。

6、儿童型滤泡性淋巴瘤(Pediatric-Type Follicular Lymphoma,PTFL)

定义:

  • 是一种好发于儿童及青少年的罕见的滤泡性淋巴瘤。

临床:

  • 大多数患者年龄在5至30岁之间;

  • 少数患者发生在40岁以上;

  • 男性多见,男女比例约10:1;

  • 好发于头颈部淋巴结或扁桃体;

  • 骨髓受累少见;

  • B症状少见;

  • 大多数患者为Ⅰ-Ⅱ期;

  • 几乎总是局限性的;

  • 复发和进展罕见。

病理:

  • 受累淋巴结周围常残留正常淋巴结结构;

  • 肿瘤呈结节状或结节和弥漫混合性生长;

  • 肿瘤性滤泡常大小不一、形状不规则;

  • 肿瘤性滤泡由中等大小或较大的细胞组成;

  • 生发中心可见星空现象,但缺乏极向;

  • 浆细胞稀少;

  • 核分裂像易见;

  • 大多数为3A或3B级,但通常不使用分级。

免疫:

  • 肿瘤细胞表达广谱B细胞标记物;

  • 通常不表达BCL2,少数为弱阳性;

  • BCL6阳性;

  • 多数病例CD10强阳性;

  • IRF4/MUM1染色通常为阴性;

  • CD21和CD23显示滤泡树突网;

  • Ki-67增殖指数较高,常>30%。

分子:

  • 缺乏BCL2基因重排。

备注:

  • 少数儿童型滤泡性淋巴瘤可发生在成年人,相反,青少年也可能发生成人型滤泡性淋巴瘤。

图21:儿童型滤泡淋巴瘤,肿瘤由中等大小的母细胞样细胞组成,散在少量巨噬细胞。(图片来自参考文献2)

参考资料:

1.《WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues》

2.《Hematopathology, Second Edition》

3.《Diagnostic Histopathology of Tumors, Fifth Edition》

4.《淋巴瘤病理诊断图谱》

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