电生理技术的新飞跃：全球最小的膜片钳放大器，可以放进衣服口袋
膜片钳系统
膜片钳技术是神经科学领域非常重要的一项技术，1976年由国马普生物物理研究所Neher和Sakmann发明，从而首次在活细胞上记录到单个离子通道的电流。近半个世纪来，膜片钳技术已经成为神经科学领域最常用也是最实用的技术之一，具有极大的精确性和灵活性，能够揭示离子通道，单细胞突触反应，及神经环路连接等多层次的电生理特性。
膜片钳技术原理模式图
做过膜片钳的人都知道，膜片钳的信号采集设备一般由前置放大器，放大器，模数/数模转换器等构成，神经元电信号先通过前置放大器（headstage）初步放大，后传输入放大器进一步放大，再传入模数转换器转化为数字信号，最后被计算机采集。下图显示的是我们最常使用的AXON和HEKA膜片钳的一个信号传输路径。
这一设计模式似乎几十年都没有改变过，作为一个有着近20年膜片钳经验的科研工作者，记得自己进入实验室第一次看到的放大器就差不多是这样，也不觉得还会有什么变化。直到笔者在19年访问欧洲的一个同样做电生理的实验室的时候，发现了这样一款独特的放大器，让笔者眼前一亮，这款放大器从前置放大器出来的线竟然就直接连接在了电脑上，当笔者问他们放大器和数模呢？他们说，你看到的就是全部了，所以的部件都包含在了这个前置放大器中。
惊讶之余，通过对比，发现整台放大器的大小跟AXON 700B的前置放大器几乎一样。
于是笔者联系到了这家位于意大利切塞纳的电子设备研发公司，正是他们，设计了这款巧夺天工的放大器，这家公司叫做Elements. 而他们的经典之作，便是这块不到指甲盖1/4大小的芯片，而仅仅在这样一个小的空间中，竟然包括了传统放大器和数模转换器所有的电路，这不可谓不是现代芯片制造工艺被用于生命科学的又一典范之作。
传统的放大器设计中（见上图），细胞电信号被电极记录到后，从前置放大器到放大器主机，再从放大器主机到数模转换器，信号始终以模拟信号的形式存在，是极易受到外部噪音干扰的。我们常用的HEKA放大器，由于采用了放大器和数模转换器集成的设计，在噪音控制方面相比AXON的放大器与数模分离的方案就有所提高。
现在这块全新的芯片被放置在了跟前置放大器大小类似的小盒子中（见上图），便成就了这款全球最小的膜片钳放大器ePatch。体积大幅缩减只是一个表面，由于细胞电信号在被电极记录到后，直接进入了芯片，以最短的路径直接从模拟信号转变成了数字信号，在最大程度上减少了环境及电路噪音对信号的影响，所以这款放大器便可以轻易获取非常高质量且稳定的电生理信号。
ePatch体积仅为42*18*78mm，重量200g，整套设备的大小仅相当于传统膜片钳设备的前置放大器，可以轻松地放入衣服口袋。用USB接口连接电脑后即可使用，无需额外电源，连接和使用都极为简便。没有了占地方的放大器，数模转换器以及相互连接的众多电线，电源线等等，我们的膜片钳又进一步减小了体积。
ePatch虽然设备非常小巧，但功能完备，传统膜片钳设备能做的实验，用ePatch几乎都能做。具有voltage-clamp，current-clamp，zero current-clamp三种模式，自动电极电压飘移补偿，C-fast-C-slow-R-series-P/N补偿，Bridge balance补偿等功能。可以做全细胞记录也可以做单通道记录，膜片钳技术常做的离子通道电流，突触后电流，动作电位检测等实验都能轻松实现。公司还为此开发了友好的控制和记录软件，笔者上手接触了一下，发现跟AXON的软件类似，并且程序编辑更为简单易用。所记录到的数据可以直接使用Clampfit进行分析，可以说对于使用过AXON设备的膜片钳工作者来说，上手毫无难度。
以下为ePatch的记录结果。(a)全细胞电压钳模式记录Na通道电流。（b）inside-out patch记录TREK-2通道电流。（c）全细胞电流钳模式记录动作电位
ePatch的设计的一些亮点还包括：
纳米孔记录系统
Elements公司的CEO创始人告诉笔者，除了膜片钳放大器，他们另一领先于行业的产品是纳米孔微电流放大器，做过人工脂双层实验的小伙伴们应该都熟悉，针对离子通道的研究除了使用膜片钳也可以使用生物纳米孔记录系统，省去了钳细胞的麻烦，直接记录人工脂双层膜上纯化的离子通道电流。
其设备各组成部分与膜片钳类似，也是挺大的一套设备（如下图），在采用了Elements最新芯片技术设计的纳米孔记录系统同样得到了极大地简化，尤其是第二代产品，既可以用来做固态纳米孔也可做生物纳米孔记录，整个系统包括样本记录区可以轻松放在手掌上，连接电脑就完成设备搭建。这样的便携式设计，不但信号质量更高，占体积更小，也为就地取样测量提供了方便，设备可以带到样本现场进行第一时间的取样测量。
传统纳米孔记录设备与新型设备的对比。
笔者后来到访了Elements公司，并将他们的产品也带到了中国，现在已经有不少的实验室开始体验这一全新的实验方案。这里为大家放上两张意大利切塞纳美丽的风光，这是一座古老的城市，历史建筑保护得非常好，当历史的沉淀与现代的尖端科技融洽地交织在一起，这才是最美的风景。
国产全新设计刺激器
Elements是国外将先进工业化技术应用于科研领域的一个代表，而随着中国大国崛起的步伐不断坚实，中国的工业设计和生产能力也开始不断赶上国际先进水平，SparkMan便是一款国产全新设计的刺激器，其功能完全覆盖了电生理实验常用的Master-8，针对神经生物学领域实验人员的特殊需求进行了诸多优化。
以上是SparkMan刺激器外观。
1、 包含4个完全独立的输出通道， 每一个通道都配有3个输出接口，方便同时触发多个设备。
2、 可设置999个刺激程序，支持程序间的复制黏贴，程序设计符合实验人员的思维习惯，所有的参数都显示在一个显示屏中，方便读取和修改。
3、 每个通道都支持在串刺激上叠加串刺激，可以非常方便地编辑复杂的刺激模式，而在目前市面上大多数刺激器上要实现这类刺激需要两个通道相互触发，使用起来非常不便。
4、 可将4个独立通道任意分为两组分别进行同步化。
5、 包含一个遥控器，可实现远距离操控，为很多需要光遗传刺激动物的实验提供了方便。实验人员可以一边进行行为学实验，一边方便地操控开启光遗传的刺激。这一全新的功能还未在众多进口的刺激器上也出现，也是国人创新的一个新的闪光点。
除了性能上的优势，国产刺激器在价格上更加友好，维修也更方便。希望未来有更多尖端的科技可以为科研领域所使用，也希望更多的技术创新可以发生在中国，为大国科研的崛起提供有力支持。