Nat Metab综述丨免疫战场上的衰兵——衰竭T细胞
急性感染激活T细胞后，初始CD8 T细胞可以通过转录调控分化为效应T细胞或记忆T细胞，它们如同身经百战的战士，驰骋于免疫战场上保护着自己的宿主。在免疫战场上，一个非常重要的辅助就是细胞的代谢重编程。处于代谢静止状态的初始T细胞主要利用氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量，一旦激活，初始T细胞即可在PI3K-Akt-mTOR通路的调控下分化为效应T细胞，后者主要依靠有氧糖酵解进行快速增殖和发挥效应功能【1,2】。相反，在抗原清除后仍存在的记忆T细胞则拥有独特的代谢程序，表现为OXPHOS和自噬的增强【3】。除此之外，线粒体动力学与T细胞代谢的内在联系，也满足着细胞分化或应激条件下的能量需求和免疫反应。在效应T细胞中，T细胞受体（TCR）信号转导促进线粒体分裂，导致呼吸活性降低。而记忆T细胞则拥有较大的线粒体质量，线粒体超微结构融合，储备呼吸能力相对较高【4,5】。
然而，长期暴露于抗原后，CD8 T细胞会进入一种特殊的分化状态——T细胞衰竭，这种衰竭T细胞是慢性病毒感染和肿瘤发展过程中抗病毒和抗肿瘤免疫的主要障碍之一。越来越多的证据表明，衰竭T细胞可发生代谢功能不全，伴随着信号级联和表观遗传背景的改变，从而抑制效应性免疫，并导致对免疫检查点阻断治疗（ICB）反应不良。只是，代谢应激影响T细胞衰竭的具体机制仍然还有很多未知。
近日，来自瑞士洛桑大学的Ping-Chih Ho等人在Nature Metabolism在线发表题为“Metabolic and epigenetic regulation of T-cell exhaustion”的综述，阐述了T细胞代谢在肿瘤和慢性感染中的变化，总结了目前关于T细胞衰竭发生机制的研究，探讨了T细胞衰竭、代谢适应性和表观遗传调控之间的关系，并强调了如何通过代谢调节使衰竭的T细胞恢复活力来获得更好的抗肿瘤和抗病毒免疫能力。
衰竭T细胞——垂垂老矣的士兵
持续地暴露于抗原和激活信号（如慢性病毒感染或癌症），或缺乏CD4 T细胞和免疫支持细胞因子等的支持，都将导致CD8 T细胞分化为衰竭T细胞。这是一个渐进的分化过程，由特殊的转录机制、基因表达谱、代谢改变和表观遗传背景所控制。值得注意的是，衰竭T细胞群具有异质性，分化状态和细胞特性具有不同层次。在PD-1阻断治疗后，部分衰竭T细胞可恢复效应功能并开始增殖。但是在衰竭T细胞分化的终末期，CD8 T细胞失去产生效应细胞因子和增殖的潜能，抑制性受体的表达持续增加，对PD-1阻断所诱导的重新激活具有抵抗性，最终将T细胞锁定进入永久的功能失调状态，阻碍了病毒特异性和肿瘤特异性T细胞的免疫反应（图1）。
图1 T细胞衰竭的特征
环境调节驱使T细胞分化和衰竭
除了长期TCR刺激外，肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制特征，包括细胞因子环境、营养剥夺和暴露于免疫抑制分子，都会影响T细胞分化并导致T细胞衰竭。
免疫调节细胞如调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞、树突细胞等可以通过免疫抑制代谢物的产生及免疫支持营养物质的消耗来调节T细胞免疫应答，促进T细胞衰竭。在TME中协调这些免疫调节细胞和肿瘤细胞可以对肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）施加代谢应激，从而消除T细胞的抗肿瘤反应。此外，虽然具体机制未知，但是在肿瘤和慢性病毒感染中，葡萄糖、氨基酸（如精氨酸和色氨酸）、甲硫氨酸和丝氨酸等营养物质的剥夺以及氧气剥夺（低氧）已被发现可能有助于T细胞衰竭的发生。就其他代谢产物而言，TME中较高的细胞外乳酸水平被发现可阻碍T细胞的增殖和功能；脂质代谢可能有助于T细胞衰竭，而胆固醇则在T细胞免疫中发挥着有利的作用，由此提示脂质积累和分解代谢可能适用于不同的T细胞抗肿瘤反应；另外钾离子和金属离子的代谢也与T细胞衰竭过程有着密切联系。
这些发现提示，特定的微环境应激可能引导T细胞的分化，诱发阻碍T细胞充分激活的刺激物的产生，从而通过迫使肿瘤特异性T细胞向干细胞样T细胞分化来保持其抗肿瘤能力。
T细胞衰竭的表观遗传重编程
虽然终末期衰竭的T细胞表达大量的PD-1，但由于固定的表观遗传背景，PD-1阻断治疗仅部分增加TCR信号，而不能产生持久的效应功能。因此，PD-1阻断治疗不能完全恢复终末期衰竭的T细胞的活力，也不能通过将衰竭的T细胞转化为记忆性T细胞来提供持久的抗肿瘤反应。
衰竭T细胞与效应T细胞和记忆T细胞显示不同的染色质背景，是一种与染色质背景的剧烈变化密切相关的特殊的细胞命运。研究发现DNA结合蛋白TOX对衰竭T细胞的发育至关重要，并参与了在慢性病毒感染和肿瘤中T细胞衰竭建立过程中发生的表观遗传重塑。除此之外，核受体转录因子NR4a通过调控CD8 TIL和嵌合抗原受体（CAR）T细胞的耗竭相关表观遗传和转录组变化来驱动T细胞衰竭。此外，DNMT3A酶的从头DNA甲基化在染色质可及性中起着关键作用，并且有助于T细胞衰竭。表观遗传改变在协调T细胞衰竭过程中的重要性显而易见，但是T细胞衰竭的表观遗传重编程是否需要其他的细胞变化，尤其是代谢功能不全和应激反，仍然未知。
衰竭T细胞的细胞代谢和质量控制
线粒体是调节细胞代谢偏好和活性的关键细胞器，在T细胞活化过程中受到动态调控。慢性病毒感染和肿瘤可导致衰竭T细胞代谢功能不全，包括葡萄糖摄取和氧化磷酸化（OXPHOS）的减少。目前研究已经证实线粒体质量和潜在的线粒体活性在协调T细胞功能和命运以及它们在T细胞衰竭产生过程中的重要性。例如HBV感染患者体内的衰竭CD8 T细胞中编码线粒体蛋白的基因和线粒体生物合成调节因子的表达均显著下降，并且含有大量去极化线粒体，从而导致线粒体活性氧（mtROS）的大量产生，而mtROS的清除可以有效恢复HBV特异性衰竭T细胞的效应和抗病毒反应。由此想见，线粒体代谢的调节可能会促进TIL在TME中应对代谢应激的能力，进一步增强衰竭T细胞的抗肿瘤活性。
此外，内质网（ER）是拥有复杂机制以应对错误折叠和未折叠蛋白质、以及生理和病理刺激（如葡萄糖缺乏）的细胞器。已有研究证实对未折叠蛋白的反应可调节T细胞的发育、稳态、激活和功能，而由异常代谢程序和代谢不足引起的ER应激可以引发T细胞衰竭。但是，不容否认的是，ER应激诱导的T细胞衰竭是否导致表观遗传重编程并增强永久性T细胞功能障碍仍未知，而且在慢性病毒感染期间ER应激反应是否可以驱动T细胞衰竭也是未知的。
如上所述，与ER相关和线粒体相关的细胞反应与T细胞免疫和T细胞衰竭的发生密切相关。最近的一些证据还发现，免疫检查点的参与触发了代谢程序、线粒体动力学和ER应激反应的变化。值得注意的是，线粒体和ER之间的相互作用可通过由mtROS、未折叠蛋白反应信号和线粒体相关膜（MAM）控制的调控参与细胞存活和一些免疫反应。线粒体-ER相互作用的异常调节可能会抑制适当的代谢重编程和TCR诱导的Ca2 信号转导。此外，线粒体-ER相互作用也参与线粒体动力学，包括融合/裂解转换和线粒体自噬，也同样可以影响T细胞的激活、分化和衰竭。但是，线粒体-ER之间的相互作用是否直接导致T细胞衰竭，以及免疫检查点的参与是否能重新编程线粒体和ER之间的相互作用均未可知。
代谢的改变能导致T细胞衰竭的表观遗传重编程吗？
新的证据表明，代谢和线粒体适应性不良导致某些中间代谢物的失衡，可能涉及表观遗传重编程。而衰竭T细胞表现出的代谢功能不全和线粒体活性的功能失调让作者给出了肯定的推测，即改变的线粒体适应性和动力学可能是加强T细胞衰竭表观遗传变化的驱动力（图2）。
此外，研究表明在衰竭T细胞中谷氨酰胺的利用和α-KG及其拮抗剂（包括琥珀酸和富马酸）的产生可能在协调T细胞衰竭的表观基因组和转录组变化中起着关键作用。另外，甲硫氨酸的一碳代谢产物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）也可能有助于衰竭T细胞分化过程中表观遗传背景的建立。因此，这种代谢物介导的代谢和表观遗传调控之间的相互作用可以为进一步理解T细胞衰竭的发生提供帮助。
图2 代谢改变和表观遗传重编之间的相互作用
恢复衰竭T细胞的效应功能——免疫治疗未来的福音
在免疫检查点阻断治疗（ICB）中，PD-1的作用对一部分肿瘤患者来说确实表现出良好持久的肿瘤抑制作用，然而，仍有相当一部分患者对治疗没有反应或是最终复发，这里面部分原因就在于终末期衰竭T细胞的形成。因此，开发新的治疗方法，提高疗效，恢复衰竭T细胞的抗肿瘤活性，增加衰竭T细胞祖细胞的形成，是目前免疫治疗的一个重要方向。综上所述，直接重塑T细胞代谢程序，以及提高T细胞线粒体适应性，均可以促进衰竭T细胞重获效应功能，增加细胞对PD-1阻断治疗的反应性。此外，以影响T细胞表观基因组的代谢程序为治疗靶点等方法调节T细胞的表观遗传背景以降低抑制性受体的表达，同时增加效应分子的产生的治疗也将是无价之宝。
原文链接
https://doi.org/10.1038/s42255-020-00280-9
参考文献
1. Chang, C. H. et al. Posttranscriptional control of T cell effector function by aerobic glycolysis. Cell 153, 1239–1251 (2013).
2. Ho, P. C. et al. Phosphoenolpyruvate is a metabolic checkpoint ofanti-tumor T cell responses. Cell 162, 1217–1228 (2015).
3. Kaech, S. M. & Cui, W. Transcriptional control of effector and memory CD8 T cell differentiation. Nat. Rev. Immunol. 12, 749–761 (2012).
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