【综述】伽玛刀放射外科治疗脑膜瘤
自从1976年在瑞典首次报道使用以来，伽玛刀(GK)放射外科治疗已成为公认的颅内脑膜瘤的治疗选项，或作为先期治疗(upfront)，或与计划的次全切除术结合，或作为辅助/抢救性治疗。最初，伽玛刀（GK）用于不适合大手术或毗邻重要神经血管结构的高危脑膜瘤患者的治疗。然而，随着可获得的长期随访研究越来越多，规模越来越大，伽玛刀在脑膜瘤治疗中的持久性得到证明，意味着成为想避免开颅手术风险的年轻患者的治疗选项。这里我们回顾目前的适应症，放射生物学，以及病人伽玛刀治疗颅内脑膜瘤50年后的结果。
脑膜瘤，定义为肿瘤起源于蛛网膜“帽（cap）”细胞，是成年人最常见的原发性颅内肿瘤。脑膜瘤的发生率(约15/100,000 /每年)随着年龄的增长而增加,更有可能发生在女性身上。最常见的脑膜瘤位置在凸面，矢状窦旁，大脑镰，和蝶骨，占90%起源于幕上区（the supratentorial compartment）。多发脑膜瘤可因暴露于以前的放射治疗或神经纤维瘤病2型。脑膜瘤的分级是基于WHO 2016年分类，而良性占肿瘤的大约90%，不典型的(WHOII级)和间变性(WHOIII级)占剩余的部分。虽然良性脑膜瘤通常边界清楚，由于侵袭邻近的硬脑膜，大脑和骨骼，它们在生物学上可能表现出更具进袭性（aggressive）的行为，导致复发风险增加。外科切除术的Simpson分类仍然是估计肿瘤切除的程度和它的起源的最广泛使用的方法。虽然脑膜瘤的次全切除术是一个重要的目标，以对肿瘤减压以减轻肿块占位效应的症状，作为唯一治疗形式，5年、10年和15年的无进展生存率(PFS)是不充分的，约为50%、40%和30%。很明显，许多病例使用辅助放疗技术，包括立体定向放射外科治疗(SRS)，可以延长肿瘤控制的周期和提供良好的功能结果可与全切除术的结果媲美，并发症的发生率低。
伽玛刀治疗颅内脑膜瘤的适应症
当考虑单次分割立体定向放射外科（SRS）治疗颅内脑膜瘤时，相关的标准包括肿瘤尺寸(理想情况下直径小于3厘米或体积小于10立方厘米)，周围脑实质水肿(立体定向放射外科治疗可能会加剧这种情况)和邻近对辐射敏感的结构，如视觉通路、脑干、耳蜗。虽然对大的有症状的脑膜瘤通常有必要行显微外科切除，对于小的或偶然发现的脑膜瘤的管理选项包括监测、手术和立体定向放射外科治疗。放射外科治疗可以被认为是主要的治疗小到中等大小的肿瘤的方法，在连续成像上显示有生长，或对位于关键部位的肿瘤作为一个多模态方法联合按计划的次全切除术。的确,Mathiesen等进行的比较研究，观察到患者接受有意的非根治性手术（deliberate non-radical surgery）(Simpson IV级)肿瘤复发率72%，而在类似的切除术后联合计划的伽玛刀治疗能增殖指数较低的肿瘤复发率降低至10%。也有报道，在几个月的治疗间期，分期放射外科治疗20-30cm3的较大的肿瘤或两个或两个以上有不同体积的肿瘤。
伽玛刀治疗脑膜瘤的剂量计划和放射生物学
在目前的放射外科实践中，肿瘤边缘以50%的等剂量线(isodose)de1典型的处方剂量为12-16Gy。对治疗的等剂量线采用某些调整，以确保处方剂量最佳的肿瘤覆盖范围。然而，肿瘤接近具有放射敏感性的关键结构，如视觉通路和耳蜗，可能是为遵守对这些结构的辐射耐受阈值而造成处方剂量未充分治疗。这些参数包括视神经受照最大剂量< 8 Gy，平均耳蜗受照剂量< 4Gy，脑干最大受照剂量< 15Gy(针对12Gy的脑干体积< 10 mm3)。所需要达到的高度适形处理要求的等中心点(isocenttes)的数目取决于肿瘤的轮廓，而脑膜瘤常常是不规则的，尤其是在治疗硬脑膜尾征时。
伽玛刀治疗脑膜瘤的疗效被认为是由于肿瘤细胞复制能力的丧失和血管透明样变的共同作用导致纤维化和坏死而引起的。当评估伽玛刀治疗后WHO I级脑膜瘤患者的病理标本时，增强区域的活组织检查对应于炎症、脱髓鞘、和囊性变。缺乏增强的活组织区域显示有凝固性坏死、水肿、血管病变和反应性星形细胞增生（astrocytosis）。
伽玛刀治疗脑膜瘤后的预后综述
最近的放射外科治疗颅内脑膜瘤的系统综述和荟萃分析估计在5年的疾病控制率为87-100%，而在10年的疾病控制率为67-100%。5年和10年的无进展生存率（PFS）的范围分别在78%-98.9&和53.1%-97.2%。总体症状控制率为92.3%，总的毒性反应为8.1%。
对于良性脑膜瘤，在大多数研究中，伽玛刀（GK）治疗后的长期控制率超过90%。基于匹兹堡的经验，Kondziolka等分析972例患者的1045处颅内脑膜瘤的治疗结果；49%的病人接受过先前的切除手术，平均治疗肿瘤体积为7.4 cm3。接受伽玛刀辅助治疗的已知的(先前的切除手术后)WHO I级脑膜瘤患者的总体控制率为93%。首选伽玛刀治疗的患者(无先前手术史)的肿瘤控制率为97%。WHO II级和III级肿瘤的辅助立体定向放射外科（SRS）治疗的结果较差，肿瘤控制率分别为50%和17%。
在10年或更长时间的随访中，I级肿瘤患者的辅助治疗控制率为91% (n = 53例)，而首选伽玛刀治疗患者的肿瘤控制率为95%(n = 22例)。首选伽玛刀治疗和辅助治疗的患者的症状控制率分别为93%和91%。总的并发症发生率为7.7%。平均8个月时，出现症状性影像学改变的病例占4%，(矢状窦旁和凸面脑膜瘤患者更为常见)。作者报告通过限制约束视觉通路受照剂量小于8Gy，使与放射相关的视神经损伤病变的风险最小化。
亚组分析
凸面脑膜瘤
脑膜瘤最常发生在凸面位置(约30%)，而首选Simpson I级切除术，但在某些情况下，例如，有医学上的合并症，手术可能不合适。Kondziolka等报道了115例良性凸面脑膜瘤患者，接受平均边缘剂量14.2Gy的照射，3年和5年的精算控制率分别为95和86%。总体并发症发生率为10%，其中症状性瘤周水肿/影像学上放射副反应发生率占5%。因此,对不能手术的中小型肿瘤病例，伽玛刀（GK）提供合理的治疗选项以持久性地控制肿瘤且有低的毒副作用情况。
矢状窦旁/ 镰旁
矢状窦旁和镰旁脑膜瘤代表第二个最常见的颅内脑膜瘤位置。累及上矢状窦或其他静脉窦可能限制这些肿瘤的大体全切除术，显示立体定向放射外科（SRS）的治疗可作为主要首选（primary）治疗或辅助治疗(图1)。
图1.a.复发性横窦脑膜瘤的伽玛刀治疗方案。b.和c.伽玛刀治疗后8年随访轴位及冠状位MRI图像。
一项来自维吉尼亚州队列的65例WHO I级矢状窦旁(59%)和镰旁脑膜瘤(41%)患者的研究中，使用中位处方剂量为15 Gy进行治疗，3年和5年的肿瘤控制率分别为85%和70%。作者假设这些相对于其他位置较低的控制率可能是由于较长的硬膜尾征导致的较高的复发率。4例(8.2%)出现症状性瘤周脑水肿；本组包含3例(6.1%)暂时性和1例(2%)永久性临床后遗症患者。2例患者(4.1%)死于肿瘤进展。
在随后发表的同一组探讨伽玛刀治疗矢状窦旁脑膜瘤后脑水肿情况的文章中，40%治疗的脑膜瘤有新发的或增加的瘤周脑水肿的发生。脑水肿达到峰值的中位数时间为伽玛刀治疗后的36个月。持续性和进行性脑水肿与11处肿瘤有关，并对这些病变进行了切除手术。然而,20例患者出现初期脑水肿进展，然后在放射外科治疗后中位数18个月消退（regression）(范围6-24个月)。一个初始肿瘤体积大于10 cm3，之前未接受过切除术，并且使用较高的边缘剂量，在增加立体定向放射外科治疗出现新发或进行性脑水肿的风险方面具有统计学意义(p < 0.05)。
颅底脑膜瘤:概述
越来越多的长期研究证实伽玛刀治疗颅底脑膜瘤具有反应的耐久性、稳定性/症状改善，以及低的毒副作用。Kreil等报道他们对200例颅底脑膜瘤患者的经验(中位体积6.5立方厘米，中位边缘剂量12Gy)，随访至少5年。5年的精算无进展生存率（PFS）为98.5%，10年的精算无进展生存率（PFS）为97.2%。2例患者出现一过性的放射性脑水肿。83例(41.5%)神经状态改善，但108例(54%)未发生改变，9例(4.5%)有病情加重。7例(3.5%)患者病情有暂时加重，1例(0.5%)与肿瘤或治疗无关。5例(2.5%)在伽玛刀放射外科（GKRS ）治疗后再次接受显微外科切除术。
在弗吉尼亚的研究小组的累及桥小脑角、斜坡、岩斜，和鞍旁区域的颅底脑膜瘤类似队列(255例)研究中，观察到大致相似的长期结果。中位随访时间为6.5年(范围2-18年)。放射外科治疗前平均肿瘤体积为5.0立方厘米。在最近的随访研究中，220例(86%)患者无明显变化或肿瘤体积减少，35例(14%)显示体积增加。精算3年、5年和10年的无进展生存率（PFS）分别为99%、96%和79%。在Cox多元分析中，伽玛刀治疗前与肿瘤进展相关的协变量包括年龄大于65岁(HR 3.41, 95%CI 1.63-7.13, p = 0.001)，肿瘤边缘剂量下降(HR 0.90, 95% CI 0.80-1.00, p =0.05)。在最近的临床随访中，有230例(90%)患者的神经系统状况无变化或改善，而25例(10%)患者病情恶化。
鞍旁 /海绵窦/岩斜区域脑膜瘤
鞍旁脑膜瘤往往侵犯鞍上，海绵窦和岩斜区，侵及(encroaching)邻近的神经血管结构。因为全切除手术有可能发生并发症，伽玛刀被认为是一种替代或辅助性治疗选项(图2)。189例接受伽玛刀治疗（中位剂量14Gy）作为先期(44%)或辅助治疗的鞍旁脑膜瘤患者的体积分析(中位肿瘤体积5.6 cm3)显示达到的肿瘤体积控制率为91.5% (n = 173例)，而肿瘤进展在照射野内的复发率(4.2%， n = 8例)和照射野外的复发率(4.2% ，n = 8例)是平均相等的。54例观察到出现新增或不断加重的功能障碍，其中19例涉及三叉神经功能障碍，18例与视神经功能障碍有关。在这些当中,由于肿瘤进展的占90.7% (n = 49例)，而由立体定向放射外科（SRS）引起的仅占9.3% (n = 5例)(即， 2.64%，n = 5/189)。使用边缘剂量>16 Gy治疗的病人有长达15年的明显较好的无进展生存期（PFS）。(随访3年)早期随访的体积测量能可靠预测长期(在10年随访时）体积变化和肿瘤体积控制（p = 0.029)。
图2。a.伽玛刀作为主要治疗选项治疗良性岩骨脑膜瘤。b.和c.伽玛刀治疗后8年随访的轴位及冠状位MRI图像。
在匹兹堡的研究系列中的159例患者，接受164次海绵窦脑膜瘤的治疗，83例(52%)接受主要首选(primary)的脑膜瘤放射外科治疗。2例患者(1%)曾接受过分割放射治疗。4例(2%)为非典型或恶性脑膜瘤患者。肿瘤边缘受照的中位剂量为13Gy。46例(29%)患者有神经系统状况改善。99例(62%)保持稳定，14例(9%)病情加重。放射副反应发生在11次(6.7%)治疗后。54例(34%)患者肿瘤体积下降，96例(60%)保持稳定，9 例(6%)有所上升。良性脑膜瘤5年和10年的精算肿瘤控制率为为93.1±3.3%。83例接受放射外科作为唯一治疗的患者，5年精算肿瘤控制率为96.9±3%。
另一个匹兹堡的研究系列中，168例接受伽玛刀治疗的岩斜脑膜瘤（平均肿瘤体积6.1 cm3）患者显示5年及10年总体无进展生存率（PFS）分别为91%及86%。观察到近一半(46%)患者有肿瘤体积的下降，同时观察到约85%的患者出现症状得到控制。
考虑到在海绵窦/岩斜区域，有手术风险且距离几个关键的神经血管结构很近，伽玛刀提供脑膜瘤的安全以及有效的治疗，是否应该作为适合体积的肿瘤的主要治疗策略。
非典型和恶性脑膜瘤
非典型脑膜瘤占所有脑膜瘤的5-10%，且有较高的局部复发的风险，尽管进行了根治性切除，但仍然促进考虑术后放疗的作用，虽然这是在一个多中心的试验中目前分析的主题。在他们的研究系列中，18位患者有58处接受伽玛刀治疗的非典型病变，中位随访36个月，Valery等观察到3例患者出现局部复发，5例患者有边缘复发，7例患者出现远处复发。局部控制的1年的精算率为89%，3年的精算率为71%。边缘精算控制率为 1年81%， 2年74%。在1年远处的精算控制率是100%，2年为81%，3年时为53%。中位远处控制期为38个月。第1年的无进展生存率（PFS）为71%，2年的 为36%，3年的为23%。中位无进展生存期（PFS）为18个月。在单变量分析中，相比采用>12Gy 剂量治疗组的患者，治疗病变最小的照射剂量≤12 Gy，存在显著性的局部复发的差异(p = 0.04)。边缘控制明显受肿瘤生长率影响，较低的生长率与边缘控制提高相关(p = 0.002)。作者注意到并发症很少，无后遗症，推荐沿硬膜嵌入扩大靶体积，优化局部边缘控制。
由于局部和远隔原发部位的复发率高，恶性脑膜瘤有比I级和II级肿瘤更差的治疗结果。在接受大量治疗的队列中最近的一项分析显示中位总体生存率为55个月。作者使用立体定向放射外科作为分割放射治疗的推量治疗，或作为补救性（salvage）治疗。放射外科的目前数据提示残留或复发的恶性脑膜瘤(包括远处局部疾病)，尽管需要进一步的研究来充分确定这一作用。
伽玛刀治疗后脑膜瘤复发的治疗管理
虽然显微外科手术切除和分割放射治疗是治疗复发肿瘤的有效方法，较长的无进展生存期（PFS）显示对伽玛刀（GK）治疗有最初的良好反应，可能用放射外科再次成功治疗。在一项由Kim等人进行的研究中，13例良性脑膜瘤患者显示重复伽玛刀（GK）治疗后，肿瘤大小稳定，同时8例患者有肿瘤生长情况。正如预期的那样，高别级肿瘤治疗结果较差，3例显示疾病稳定，9例显示肿瘤进展。
大分割放射外科治疗大型脑膜瘤的作用
最近获得使用的(Elekta AB公司生产)ICON型伽玛刀，选择大分割治疗(即，以2-5次分割治疗病变)变得更为可行。当单次伽玛刀（GK）治疗尤其是邻近关键结构的大型脑膜瘤会增加放射性毒副反应的风险时，可以考虑大分割（Hypofractionated）放射外科治疗。在回顾性调查中，70名接受伽玛刀（GK）治疗大体积脑膜瘤(> 10 cm3)的患者，作者比较了患者使用单次伽玛刀（GK）治疗或分割伽玛刀(FGK)治疗的结果。在单次伽玛刀（GK）治疗组(42例)中，中位肿瘤体积为15.2立方厘米，中位处方剂量为12 Gy。在分割伽玛刀(FGK)治疗组(28例)中，中位肿瘤体积为21立方厘米;中位处方剂量为2次分割，7.5 Gy, 3次分割6 Gy，4次分割，4.5Gy。分割伽玛刀(FGK)治疗组有较高的无显著性(p = 0.389)，5年的无进展(PFS生存率为(92.9 %相比 88.1%)，与单次伽玛刀放射外科（GKS）治疗组患者比较，分割伽玛刀(FGK)治疗组的并发症率较低(p = 0.017, HR 5.7: 1)。虽然这个和其他较小的系列研究表示分割伽玛刀(FGK)治疗组的安全性和有效性，需要更长期的研究来验证这些发现。
治疗的并发症
瘤周脑水肿
在矢状窦旁脑膜瘤和镰旁脑膜瘤中，瘤周脑水肿更为常见，可分为暂时的或永久的。暂时性脑水肿可能会持续几个月，可能需要一个疗程的皮质类固醇帮助消除脑水肿。永久的脑水肿管理起来更有挑战性，因为长期服用类固醇的副作用，可能最终会促使医生采取外科切除有进展(offending)的肿瘤。
放射外科治疗脑膜瘤的血管并发症
脑膜瘤放射外科治疗后的血管并发症很少见，但可被分为血管出血或闭塞导致缺血。血管闭塞的发生率是1-2%，而且通常是在治疗后的14-60个月，似乎以一种延迟的方式发生。病例报告及实验研究表明放射外科治疗后的大脑动脉发生闭塞是由于与内皮细胞损伤相关的管腔狭窄所导致的-似乎是剂量依赖的性一种现象。动脉受照的辐射剂量超过25 Gy与血管闭塞有关，尽管支持出血机制更难以确定，但可能涉及血管血栓形成、水肿和破裂的综合因素。可能需要对病人告诫这些风险，尤其是颅底肿瘤邻近敏感的血管结构，如颈内动脉和椎基底动脉。然而,在这样的位置血管并发症的放射外科风险与手术风险相比是相当有利的。
放射诱发肿瘤的风险
虽然很少有放射诱发胶质母细胞瘤或软骨肉瘤的病例报告，存在几个没有放射诱发肿瘤的，大规模的长期随访研究，说明新的肿瘤形成的风险是非常低的。虽然一般认为放射外科治疗相当安全，尚不清楚放射诱发的肿瘤的发生率。文献中有详细介绍的很少的几个病例强调对放射外科治疗后的患者需要长期神经外科随访回顾。
结论
（翻译自：
Tom Flannery，Jonathan Poots，Gamma Knife Radiosurgery for Meningioma.Prog Neurol Surg. Basel, Karger, 2019, vol 34, pp 91–99 (DOI: 10.1159/000493054)