顶刊日报｜N Engl J Med：NASH新药泛PPAR激动剂Lanifibranor Ⅱb期临床试验结果发布

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)由脂肪组织胰岛素抵抗、脂肪细胞因子失衡和全身炎症共同导致，是目前世界范围内慢性肝病的主要原因，可能最终进展为肝硬化、肝细胞癌、肝移植、心血管疾病恶化及代谢功能障碍。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)在代谢、炎症和纤维形成中具有关键的调节作用，Lanifibranor (IVA337)作为一种泛PPAR激动剂，在临床前模型中显示出改善胰岛素敏感性、活化巨噬细胞、减少肝纤维化和炎症基因表达的效用。

日前，来自比利时安特卫普大学的研究人员正式公布了关于IVA337有效性的Ⅱb期、双盲、随机、安慰剂对照试验结果。

该试验中，非肝硬化、高度活跃NASH患者按1:1:1的比例随机分组，每天接受1次1200 mg或800 mg Lanifibranor或安慰剂，持续24周。主要终点为SAF-A评分下降至少2点，但纤维化未见恶化；SAF-A评分范围为0~4，得分越高提示疾病越严重，次要终点包括NASH缓解和纤维化消退。

共入组247例患者，其中103例(42%)为2型糖尿病，188例(76%)为显著(中度)或晚期纤维化。相较于安慰剂组，SAF-A分数减少至少2点且纤维化未见恶化的患者百分比（1200 mg剂量组）明显更高，但800 mg剂量组无显著差异(1200 mg剂量组 vs 安慰剂组：55% vs 33%，P=0.007；800 mg剂量组 vs 安慰剂组：48% vs 33%，P=0.07)。

研究结果显示，Lanifibranor 1200 mg和800 mg剂量组相较于安慰剂更有利于NASH缓解且无纤维化恶化：49% vs 39% vs 22%，至少改善纤维化1个阶段而无NASH恶化：48% vs 34% vs 29%，NASH缓解和至少1期纤维化改善：35% vs 25% vs 9%。

Lanifibranor组肝酶水平下降，大多数脂质、炎症和纤维化生物标志物水平改善。

不良事件退出率＜5%，各组无统计学差异。相较于安慰剂组，Lanifibranor组腹泻、恶心、外周水肿、贫血和体质量增加发生率更高。

研究表明，使用1200 mg剂量Lanifibranor的患者在没有纤维化恶化的情况下，SAF-A评分下降至少2个点的患者百分比明显高于安慰剂组，上述结果支持Lanifibranor进入Ⅲ期临床试验。

摘译自：NATIVE Study Group. A Randomized, Controlled Trial of the Pan-PPAR Agonist Lanifibranor in NASH. N Engl J Med. 2021 Oct 21;385(17):1547-1558.