药物递送丨利用外泌体装载siRNA治疗亨丁顿舞蹈症

递送系统是亨廷顿氏病等神经系统疾病寡核苷酸治疗的一大障碍。外泌体是内源性小囊泡可作为寡核苷酸运载工具，但目前缺乏大规模高效的方法装载RNA到外泌体。

马萨诸塞大学医学院的研究表明，疏水修饰的小干扰RNA（hsiRNAs）可有效地进入共温育的外泌体，而不改变囊泡尺寸分布或完整性。装载有靶向亨廷顿mRNA的hsiRNAs外泌体可被小鼠原代皮层神经元有效内化，并促进亨廷顿mRNA和蛋白的剂量依赖性沉默。通过单侧注入含有hsiRNA的外泌体到小鼠纹状体导致寡核苷酸的双侧分布，且亨廷顿mRNA在两侧均高达35％的统计学显著沉默。递送至脑的含hsiRNA外泌体广泛分布和有效性可望改善治疗亨廷顿氏病和其它神经变性疾病的治疗方法。

图：外泌体有效装载hsiRNAs  (a) hsiRNAHTT原理图和PyMOL的模式图。(b)外泌体装载过程的流程图：Cy3标记的hsiRNA和外泌体共孵育，通过超速离心提取Cy3 hsiRNA加载的外泌体。 (c) 柱状图表示超速离心后的沉淀物（黑色）和上清液（白色）的Cy3 hsiRNA或Cy3 hsiRNA-外泌体的百分比（n = 3的;平均值±SD）。 (d) hsiRNA负载不会影响外泌体大小分布（无载外泌体，实线; hsiRNA装载的外泌体，虚线）。 (e) 无hsiRNA（左）或有hsiRNA装载（右）的外泌体的电子显微镜图。hsiRNA装载的外泌体的完整性保持不变（比例尺=100纳米）。 hsiRNA，疏水修饰的小干扰RNA。

参考文献：

Didiot MC, Hall LM, Coles AH, Haraszti RA, Godinho BM, Chase K, Sapp E, Ly S, Alterman JF, Hassler MR, Echeverria D, Raj L, Morrissey DV, DiFiglia M, Aronin N, Khvorova A. (2016) Exosome-mediated Delivery of Hydrophobically Modified siRNA for Huntingtin mRNA Silencing.Mol Ther [Epub ahead of print].