PNAS：细胞质酪氨酸激酶在外泌体介导的细胞间通讯中的作用
摘要：胞内体来源的病毒样纳米囊泡或称为“外泌体”的物质是近年来被认为的细胞用于在各种系统性疾病（包括癌症）中传达信号的载体。然而，调节外泌体的生物合成和活性的分子机制仍然不是十分清楚。在这项研究里，研究人员确定致癌蛋白质细胞质酪氨酸激酶SRC能够刺激装载有syntenin和syndecans的外泌体的分泌，是多种信号传导和粘附分子的co-receptors。 SRC磷酸化syndecans和syntenin中的保守酪氨酸残基并刺激它们的内体出芽。此外，SRC依赖的外泌体具有严格依赖于syntenin表达的活性。这项研究揭示了SRC在细胞间通讯和外泌体生物发生和活性机制中的功能，对病理生理学具有潜在的广泛影响。
图：SRC调节外泌体的数量和货物，并且syntenin能激活SRC依赖的外泌体活性。
原癌基因细胞质酪氨酸激酶（SRC）在多种外界刺激如生长因子和整合素刺激下能够促进细胞增殖、侵袭、运动和信号转导。SRC具有高度保守的模块化结构，其包括亲脂性N末端，接着是调节性SH3和SH2结构域、接头序列、酪氨酸激酶结构域和调节性C末端。在无活性构象中，SRC C末端的调控性尾部的酪氨酸527（在鸡或人中是530位）中被磷酸化，其介导与SH2域的分子内相互作用并保持蛋白质处于闭合构象。当SRC被细胞外因子刺激激活时，C-末端酪氨酸被蛋白质酪氨酸磷酸酶去磷酸化，打开蛋白质并最终导致激酶结构域中的酪氨酸416位（在鸡和人中是419位）的自磷酸化。
尽管数十年来SRC已经被设想为一种以细胞自主的方式控制信号传导的分子，但最近的研究对这一概念提出了质疑。 有研究人员认为使用SRC抑制剂抑制SRC激酶活性，减少了慢性骨髓性白血病细胞的外泌体分泌，并且降低了这些外泌体刺激HUVEC细胞迁移和微管形成的能力（Mineo M. Angiogenesis 15:33–45）。外泌体是外分泌囊泡的一种类型，直径大小从40到100nm不等，来源于细胞胞内体。外泌体中含有膜锚定受体、粘附分子、信号蛋白、活性癌基因和核酸。外泌体通过将它们的货物转移到受体细胞，可以改变这些受体细胞的生物行为，现在已被认为是细胞间通讯的关键参与者。例如，癌细胞似乎会利用外泌体途径来促进肿瘤进展并控制转移前微环境的形成。在此前的研究中，研究人员确定syntenin与在外泌体的生物发生相关。 Syntenin是一种胞质接头蛋白，与syndecans蛋白的胞内结构域（ICD）结合，syndecans蛋白是一种具有胞外硫酸乙酰肝素链与大量信号和粘附分子相互作用的蛋白质家族。 Syntenin还通过LYPXnL结构域与ALIX结合，类似于由一些病毒的晚期结构域结构，可以通过出芽从细胞中排出。 ALIX又将syntenin-syndecan复合物连接到ESCRT过程中，在胞内体的膜出芽和分离中发挥作用，并在多囊泡内体将与质膜融合时产生类似于外泌体的管腔内囊泡（ILV）。该过程的已知调节物包括在胞质侧的小GTP酶ARF6和脂质修饰酶PLD2，以及在腔侧的内切糖苷酶乙酰肝素酶，可对syndecan聚硫酸乙酰肝素链修剪。
在最近的关于SRC致癌活性的结肠直肠模型的磷酸化蛋白质组学研究中，Sirvent等人发现SRC的激活伴随着syntenin酪氨酸磷酸化的增加。在这项研究中，研究人员发现SRC是外泌体通讯的调节器。SRC具有激酶活性，介导syndecan-syntenin在胞内体的运输，ARF6和PLD2是它的上游调节者。此外，SRC会以严格依赖于syntenin的方式控制外泌体的激活活性。
参考文献：Imjeti NS, Menck K, Egea-Jimenez AL, Lecointre C, Lembo F, Bouguenina H, Badache A, Ghossoub R, David G, Roche S, Zimmermann P. Syntenin mediates SRC function in exosomal cell-to-cell communication. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Nov 21;114(47):12495-12500.
文献原文：http://www.pnas.org/content/114/47/12495.long#ref-5
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