【Mol Oncol】天津医科大学巴一，应国光团队： 外泌体circRNA调控肿瘤耐药性

相比正常组织，即使在有氧的情况下，恶性实体瘤细胞也会吸收大量的葡萄糖，通过糖酵解通路产生乳酸。这种现象被称为“有氧糖酵解”。通过糖酵解或氧化磷酸化过程代谢葡萄糖的关键控制点是糖酵解通量控制。丙酮酸激酶通过将高能磷酸盐从磷酸烯醇丙酮酸（PEP）转移到ADP来产生ATP和丙酮酸，从而催化糖酵解中的最终反应。在丙酮酸激酶的四种同工型中，PKM2是增殖细胞和癌细胞的主要类型。克隆变异和对癌细胞的微环境影响导致在单个肿瘤内的细胞群也不同，这被称为肿瘤细胞的异质性。由于PKM2的多样表达，糖酵解表型在肿瘤中的不同肿瘤细胞中的状态和通量并不均一。当PKM2过表达时，糖酵解速率很高，并且大多数葡萄糖都可以快速生成ATP转化为乳酸。

细胞内的多种生物活性需要消耗ATP。在癌细胞中，一些跨膜嵌入的ATP结合的（ABC）分子泵在肿瘤的耐药生存中起着关键作用。随着细胞内ATP的增加，转运泵可以获得更多的能量将药物泵出细胞，从而防止细胞内药物积聚和破坏细胞。在个体甚至单个肿瘤中，由于糖酵解速率的差异，不同细胞之间ATP生成的能力也有所不同。因此，减少细胞质中药物的能力可能会有所不同。换句话说，在同一肿瘤内可能同时存在药物敏感性细胞和药物抗性细胞。然而，在30年的研究中，作为治疗靶点的ABC转运蛋白的开发一直没有成功。化学抗性仍然是癌症治疗领域中的持续挑战。

尚不清楚个体中随着肿瘤的发展，药物敏感性细胞如何变成抗药性细胞。近年来，外泌体被认为是细胞间信号转导的载体。外泌体是各种细胞均会分泌的一种细胞外囊泡，直径在30-100 nm之间，可传递miRNA，lncRNA，circRNA和蛋白质。先前的研究已经证明，通过外泌体的一些水平相互作用在体内异质性肿瘤中调节药物反应。耐药性和敏感性克隆最初共存，但大多数细胞最终对化疗反应性变差。在外泌体携带的各种货物中，circRNA是一类新型的非编码RNA，它们异常稳定。一些circRNA已被证明可以作为有效的miRNA內源竞争分子发挥作用，具有参与癌症的基因调控的潜力。circRNA相关的研究正在稳步增长，并且主要涉及细胞内信号转导，但很大程度上尚未研究细胞间调节。

在本文中，研究者旨在研究CRC中的耐药性机制。研究者们发现在单个肿瘤内，PKM2的表达模式是存在异质性的，在耐药细胞中较高，而在药敏细胞中相对较低。糖酵解在耐药细胞中也更强，同时观察到更多的ATP产生。通过筛选，研究者们发现一组circRNA的异常。在这些circRNA中，分析发现ciRS-122在耐奥沙利铂的CRC细胞中充当miR-122的內源竞争分子，可以有效抑制miR-122的功能。随后的研究表明，血清外泌体中ciRS-122的表达水平与化学抗性呈正相关。一项体外和体内实验显示，耐药细胞的外泌体可以将ciRS-122传递至药物敏感细胞，并通过降低miR-122和上调PKM2来增强糖酵解和耐药性。此外，对ciRS-122的抑制作用抑制了糖酵解，并逆转了CRC中对奥沙利铂的耐药性。这项研究的结果表明，外泌体在通过传递circRNA介导从耐药细胞到耐药细胞的化学耐药性中起着关键作用，circRNAs具有作为治疗耐药CRC潜力的新靶标。

参考文献：Wang XY, et al. Exosome-delivered circRNA promotes glycolysis to induce chemoresistance through the miR-122-PKM2 axis in colorectal cancer. Mol Oncol. 2020.1