哈尔滨医科大学附属第四医院：CD103阳性的肿瘤干细胞外泌体促进肾透明细胞癌的EMT进程和肿瘤转移
肾透明细胞癌（CCRCC）的特征在于高度的肿瘤转移能力，而外泌体介导了肿瘤干细胞和肿瘤细胞之间的通讯最终可促进肿瘤转移。近日，来自哈尔滨医科大学附属第四医院泌尿外科徐万海课题组的研究人员发现，CCRCC患者的肿瘤干细胞外泌体有助于促进CCRCC的肺转移，并且miR-19b-3p和EMT对肿瘤干细胞外泌体的促转移作用至关重要。该研究发表于Molecular Cancer（IF 7.776）杂志上。
肾癌是十种最常见的癌症类型之一，占所有新发癌症病例总数的3.7％。肾癌在全世界的发病率一直在上升，预后很差。肾透明细胞癌（CCRCC）是一种以恶性上皮细胞为特征的肾皮质肿瘤，是最常见的肾癌类型，占所有肾癌病例的80％。超过30％的患者在确诊时就已经出现转移。肿瘤干细胞（CSC）是CCRCC发展过程中的一个关键参与者，可促进肿瘤细胞的转移性扩散。CD105和干细胞标记物Nestin、Nanog和Oct-3/4是CCRCC肿瘤干细胞（CCRCC-CSC）的标志基因。在2008年科研人员已成功分离过肿瘤干细胞，但对于在CCRCC发展过程中的肿瘤干细胞的作用并不是十分清楚。因此，了解肿瘤干细胞介导和加速CCRCC转移的分子机制对于开发抑制转移的有效策略至关重要。有研究发现，来自CCRCC-CSC分泌的外泌体加速了肿瘤异种移植小鼠中肿瘤细胞的转移。CSC衍生的外泌体是促进CCRCC远端转移的路径之一。
外泌体（直径30-150nm）可以从多种类型的细胞中分泌出来，通过将细胞内货物（如蛋白质和核酸）传递到靶细胞中而参与细胞间通讯。外泌体已经在泌尿生殖系统癌症患者中获得了相当大的关注，外泌体既是细胞间信号传导的介质，也是新型肿瘤生物标志物的潜在来源。外泌体释放到肿瘤微环境和血液中，对远端组织产生很强的影响和改变。外泌体帮助肿瘤细胞在远离原发肿瘤部位的其他组织器官中扎根，最终导致绝大多数肿瘤相关的死亡（约90％）。源自胃癌和乳腺癌的外泌体可以在肝、肺和脑中启动转移前的微环境改变。在转移前的微环境形成中的干细胞-外泌体-肿瘤基质的生物学特征可以为肿瘤细胞提供方向，在临床上具有预后预测价值。上皮间充质转化（EMT）和间充质上皮转化（MET）引发肿瘤细胞与原发肿瘤组织的解离，原发肿瘤细胞随后迁移并传播到远端。正如Nicholas Syn和David Lyden所介绍的，EMT / MET是外泌体介导的转移的重要途径，外泌体对肿瘤转移的调节作用实际上可能是由它们对EMT的调节所介导的。
外泌体中的物质或分子（如microRNA或miRNA）和外泌体的传递目的组织共同决定了外泌体的细胞学功能。miRNA是小的非编码RNA（18-24个核苷酸），通过结合mRNA的3'-UTR指导互补mRNA的转录后抑制，启动调节机制，控制肿瘤发展和转移中的多种细胞生物学功能。外泌体中的miRNA可以转运到肿瘤转移前微环境中，从而对靶细胞的基因表达产生广泛的影响。外泌体将靶向PTEN的miRNA转移至转移性肿瘤细胞，从而可增强脑转移。 含有miR-21的外泌体转移赋予卵巢癌细胞紫杉醇耐药性。对于外泌体是如何针对能够选择特定的转移器官，一直是研究人员在探索的问题。由黑色素瘤细胞释放的外泌体传递至前哨淋巴结为肿瘤转移做准备，来自乳腺癌细胞的外泌体在裸鼠模型中更多的靶向肺组织，胃癌细胞分泌的外泌体可以传递到肝脏。Hoshino等人此前已经揭示肿瘤外泌体上的整合素决定了肿瘤转移器官的靶向性。靶向肺的外泌体表达整合素α6、β4和β1，靶向肝脏的外泌体表达整合素β5和αv，靶向脑的外泌体表达整合素β3和αv。新的研究认为包括miRNA的外泌体货物调节肿瘤细胞的发育和转移的观点。然而，对于来自CSC的外泌体的作用知之甚少。
在本研究中，研究人员从CCRCC患者的肿瘤干细胞（CSC）中分离了外泌体，并对外泌体在EMT进展和CCRCC细胞肺转移的影响进行了探索。结果发现，CSC来源的外泌体促进CCRCC细胞的增殖并加速EMT的进展。miR-19b-3p通过CSC外泌体传递给肿瘤细胞，通过抑制PTEN的表达进而诱导EMT过程。CCRCC肺转移患者来源的CSC外泌体对EMT会产生促进作用。值得注意的是，CD103阳性的CSC外泌体也在肿瘤细胞和肺中富集，说明 CD103赋予了外泌体的器官靶向性。此外，来自CCRCC肺转移患者的血液样本中CD103 阳性的外泌体有所增加。因此，CSC外泌体将miR-19b-3p转运到CCRCC细胞中并启动EMT最终促进转移。CD103能赋予CSC外泌体的器官靶向性以及CCRCC更强的肺转移能力，表明CD103阳性外泌体是潜在的CCRCC转移的生物标志物。
参考文献：Wang L, Yang G, Zhao D, Wang J, Bai Y, Peng Q, Wang H, Fang R, ChenG, Wang Z, Wang K, Li G, Yang Y, Wang Z, Guo P, Peng L, Hou D, Xu W. CD103-positive CSC exosome promotes EMT of clear cell renal cell carcinoma:
role of remote MiR-19b-3p. Mol Cancer. 2019 Apr 11;18(1):86.
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